双特异性抗体与应用.doc

word格式可编辑 专业资料整理 双特异性抗体及其应用 Gaowei Fan, Zujian Wang, Mingju Hao and Jinming Li 摘要：双特异性抗体(BsAbs)可以识别两个不同的抗原表位。这种双重特性为其开辟了广阔的应用前景，包括招募T细胞重定向肿瘤细胞，同时阻断两个不同的信号通路，对不同疾病介质的双重锚定和传递特定药物到目标位点。catumaxomab(抗EpCAM和CD3)和blinatumomab(抗CD19和CD3)的获批成为bsAbs发展的一个重要里程碑。目前，已开发出超过60种不同的bsAb型式，其中部分已进入了临床实验。本文总结了不同的bsAbs型式及其临床应用，揭示了优化设计bsAbs的策略。 关键字：双特异性抗体，?BiTE，?癌症，型式，?Catumaxomab，诊断 缩写 ADCC 抗体依赖的细胞介导细胞毒性作用 DNL dock-and-lock ADCP 抗体依赖的细胞吞噬作用 IgG 免疫球蛋白G ALL 淋巴细胞白血病 mAb 单克隆抗体 BACE1 β-site APP-cleaving酶1 MPM 恶性胸膜间皮瘤 BiTE 双特异性T细胞衔接器 NHL 非霍奇金淋巴瘤 BsAb 双特异性抗体 NSCLC 非小细胞肺癌 CDC 补体依赖细胞毒性 scFv 单链Fv DARTs 双亲和重定向分子 TandAbs 串联双抗体 Wet AMD 湿型年龄相关性黄斑变性 背景 目前，有44个基于单克隆抗体(mAb)的产品在市上销售，2013年全球销售总额大约为750亿美元[ HYPERLINK /article/10.1186/s13045-015-0227-0/fulltext.html \l CR1 1]。治疗性抗体已经成为癌症、自身免疫、炎症和各种其他疾病患者的主要选择药物[ HYPERLINK /article/10.1186/s13045-015-0227-0/fulltext.html \l CR2 2，? HYPERLINK /article/10.1186/s13045-015-0227-0/fulltext.html \l CR3 3]。然而，单克隆抗体有几个局限性。病人接受mAb治疗可能产生耐药性或无应答[ HYPERLINK /article/10.1186/s13045-015-0227-0/fulltext.html \l CR4 4]。癌症和其他疾病是多因素疾病，有多种信号通路参与疾病发生。单一靶点的免疫疗法似乎并不足以摧毁癌细胞。双特异性抗体(BsAbs) 作为潜在的癌症治疗药物已提出了几十年，但直到最近才开始结出果实。BsAbs有几个优势[ HYPERLINK /article/10.1186/s13045-015-0227-0/fulltext.html \l CR5 5]:(1)bsAbs可以将特定的免疫细胞重定向至肿瘤细胞以增强对肿瘤的杀伤力，(2)bsAbs可以同时阻断两种不同介质/通路而发挥独特的或重叠的功能(3)bsAbs与两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在的增加结合特异性。 制造方面的问题一直以来困扰着BsAbs的开发，如产品不稳定、表达产量低、会产生免疫原性等[ HYPERLINK /article/10.1186/s13045-015-0227-0/fulltext.html \l CR6 6]。新型式的bsAbs更稳定、更容易生产以及更少的免疫原性使BsAbs的开发已经成为了可能。目前，超过30个bsAbs处于临床开发阶段，更有两个先驱者已上市(表 HYPERLINK /article/10.1186/s13045-015-0227-0/fulltext.html \l Tab1 1)。 表1 临床试验中的双特异性抗体 ( HYPERLINK https:// ) 双抗 类型 靶点 机理 公司 阶段 适应症 Catumaxomab Triomab EpCAM，CD3 T细胞的招募，Fc介导效应器功能 Neovii 欧盟批准 EpCAM阳性肿瘤恶性腹水 AGO Study Group 完成II期，NC铂难治性卵巢上皮癌 AIO-Studien-gGmbH II期，NC胃腺癌 Grupo Espa?ol de Investigación en Cáncer de Ovario II期，NC卵巢癌 Gustave Roussy II期，NC胃腹膜癌扩散 Ertumaxomab Triomab HER2，CD3 T细胞的招募，Fc介导