第5章 药物临床研究.pptVIP

Ⅰ期临床试验 定义：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 对象：健康志愿者（20-30例）。 内容：新药的耐受性试验和药物代谢动力学试验（单次给药和多次给药）。 目的：为制定给药方案提供依据。 耐受性试验 1 耐受试验分组和例数确定； 2 确定最小初始剂量； 3 确定最大初始剂量； 4 终止试验指标； 5 剂量递增的基本原则。 * * * * * * * * * * * 第五章 药物的临床研究 机 能 教 研 室 曹 国 珍 临床药理学 学习要求 掌握 药物临床试验质量管理规范（GCP）；新药临床试验的分期、原则和过程。 熟悉 中国GCP的要点。 了解 GCP形成的背景；药物生物等效性试验。 发现化合物 上市后监测 批准 临床前研究 临床研究 审批过程 新 药 研 究 的 基 本 过 程 在试验室内开发新药或新的化学结构 实验室及动物实验 安全性？ 20-30例 健康志愿者 有效性？安全性？ ≥100对，随机双盲 在患者中初步观察新药的有效性和安全性，推荐临床给药剂量 扩大的多中心临床试验 ≥ 300例 药政管理当局对试验资料进行分析，以确定该新药是否安全、有效 真正的全球试验 上市后监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应 发现化学结构 2～10年 临床前实验室工作 1～3年 I期临床试验 12个月 II期临床试验 2年 III期临床试验 FDA审批 IV期临床试验 10,000 250 100 70 30 20 各阶段的药品数量 进一步评价有效性和安全性 1～4年 目 的 ≥2000例，开放 新药开发步骤 第1节 药物临床试验质量管理规范 基本概念： 一、GCP发展历史 药物临床试验质量管理规范 二战期间反人类反科学暴行 1964年赫尔辛基宣言 1993年WHO制定GCP指南 1947年纽约堡规定 20世纪60年代末，FDA提出签署知情同意书 1998年我国制定颁布GCP（现用2003版） 1 3 5 2 4 6 二、中国GCP的要点 中国GCP包括13章共70条，并有人体医学研究的伦理准则和临床试验保存文件两个附录。 （一）药物临床试验前的准备和必要条件 具有资格的药物临床研究机构 规范化设计的试验方案 制定可操作的SOP 获得CFDA审批的准件 符合规范的药检报告 合格的研究人员 二、中国GCP的要点 （二）受试者权利保护 伦理委员会 （Ethics Committee） 知情同意书 （Informed Consent Form） 二、中国GCP的要点 （三）药物临床试验方案 药物临床试验的主要文件，也是科学依据、法律依据； 由申办者和研究者共同讨论制定，报伦理委员会审批后实施； 必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期； GCP 规定了临床试验方案应包括的内容。 新药临床试验方案设计的要点（1） 新药临床试验方案设计的要点（2） 单纯随机 区组随机 分层均衡随机 空白对照 阳性对照 安慰剂对照 平行对照 交叉对照 单盲试验 双盲试验 双盲双模拟 平行对照试验 交叉对照试验 二组比较 二药比较(设二个治疗组) 治疗组A 治疗组I(先A药后B药) 对照组B 治疗组II(先B药后A药) 三组比较 三药比较(设三个治疗组) 治疗组A 治疗组I(A?B?C) 治疗组B 治疗组II(C?A?B) 对照组C 治疗组III(B?C?A) 四组比较 四药比较(设四个治疗组) 治疗组A 治疗组I(A?B?C?D) 治疗组B 治疗组II(D? A?B?C) 治疗组A+B 治疗组III(C?D? A?B) 对照组C 治疗组IV(B?C?D?A) 对照设计实例 对照药的选择 阳性对照药 临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。 选同一家族中公认较好的品种。 选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。 阴性对照药（安慰剂） 某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。 试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。 安慰剂 (placebo) 安慰剂在药物评价中的作用 排除非药物因素的作用，降低假阳性； 监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性； 排除精神作用在治疗中的作用； 排除疾病本身的自发变化。 安慰剂的适用症 新药研发中的阴性对照；轻度精神抑郁的治疗 诊断明确不需要药物的病人；慢性疾病； 双盲法和双盲双模拟法示意图 双盲法 双盲双模拟法 A药 B药 A药 B药 试验药 1 A药安慰剂 对照药 2 B药安慰剂 服A药组： (A试验药，B安慰剂 1＋4) 服B