医药工业环境监控培训课件(ppt 97张).ppt

微生物鉴定数据的应用 微生物鉴定数据应用的难点： 复杂，无法用统计学工具分析，对分析者的要求高 对其意义的认知缺乏系统性 定期回顾汇总 直观地了解洁净区域中微生物的组成 洁净区域中的微生物组成 分类 发现概率 革兰氏阳性球菌 75 - 90% 产芽孢、革兰氏阳性杆菌 10 – 25% 革兰氏阳性杆菌 氧化酶阳性、革兰氏阴性杆菌(非发酵) 氧化酶阴性、革兰氏阴性杆菌(发酵) 酵母菌 1 - 2% 霉菌 微生物鉴定数据回顾 A级区域 B级区域 人员样 Gram+球菌 (Staphylococcus aureus) 81% (5%) 77% (10%) 87% (6%) 产芽孢、革兰氏阳性杆菌 6% 3% 4% 非产芽孢、革兰氏阳性杆菌 8% 12% 3% 氧化酶阳性、革兰氏阴性杆菌 5% 8% 6% 氧化酶阴性、革兰氏阴性杆菌 1% 1% 1% 酵母菌 0% 0% 0% 霉菌 0% 0% 0% 微生物鉴定数据的应用 当洁净区域中微生物的组成发生明显变化的时候，可能是某种污染源没有得到有效控制，或者发生了偏差 作为各种消毒剂的选择、消毒程序的开发、清洁验证、偏差调查等的背景资料 4.培养基模拟灌装 内容 培养基灌装目标 试验设计 频率和灌装批次 灌装时间/灌装量 灌装速度/环境条件/培养基 灌装样品的培养和检查 培养基灌装评价/可接受标准/总结报告 阳性结果的调查/培养基灌装实验的常见缺陷 剂型举例 最差条件讨论 培养基灌装目标 对无菌工艺进行验证，并确保有能力进行无菌产品生产。 To “detect flaws or weaknesses, which may not be normally observable” and to make corrections in order to eliminate routes of contamination 发现通常不能发现的缺陷或薄弱环节，并进行改进以消除污染途径 [Noble, P., PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, July/August 2001.] “Media fills should not be used to justify practices that pose unnecessary contamination risks.” – FDA cGMP Aseptic Processing 培养基模拟灌装不得用于证明那些可能带来不必要污染风险的操作的合理性。 －FDA cGMP 无菌工艺指南 试验设计 尽可能的模拟实际生产过程 包含和正常生产中出现污染相同的风险因素 体现生产中可能出现的最坏情况：流程、生产环境与操作者 培养基灌装试验中所进行模拟的条件和活动的原则应明确定义 频率和批次数 在生产线首次确认中，应至少成功地进行3个连续的独立批次灌装 此后，每条灌装线应每半年进行一次确认，来评估无菌工艺的受控状态 当数据显示工艺过程可能不受控时： 如果培养基灌装失败的调查发现原因明确：进行纠正并重新进行(基于调查的结果重复1-3批） 如果调查结果没有确定原因：对可能的原因进行纠正并进行3批模拟灌装 灌装量 通常，合理的初始灌装批量范围是5000-10000瓶。当实际生产批量小于5000时，每批培养基灌装数量应与实际批量相同 根据工艺设计的情况，当污染的可能性比较高时（例如：手工操作密集的灌装线），通常应灌装更大数量，一般采用全生产批量或接近生产批量。 灌装体积 每只容器的灌装体积不少于总容积的1/3 同样，灌装体积也不宜过大 既要考虑到瓶倒转或旋转时，培养基能充分接触到容器和密封件的内表面，又要保证容器内有足够的氧气支持微生物生长。 灌装量（续） 灌装的数量应足够用来能准确模拟生产中有代表性的活动。这些活动应包括以下方面但不局限于这些： 设备安装和生产中的无菌操作 干预：类型和适宜的次数 典型 / 常规操作 非典型/ 非常规操作 人数 班次更换 额外更衣 多日灌装 灌装时间 所持续的时间应证明是合理的 应足够长，用于对过程，环境和操作人员进行挑战和考验 包含所有必需的操作和干预 考虑实际的生产工艺 手工操作密集的工艺：整个灌装周期 长生产周期：其它方法可以被接受，如 采用捆绑方法，培养基灌装在多个生产批结束后进行 间歇地进行培养基灌装，时间跨度覆盖生产全过程 灌装速度和环境条件 灌装速度 培养基灌装程序应该充分考虑到实际生产中灌装速度的范围 环境条件 培养基灌装试验的条件应能充分代表实际的生产情况 在某种程度上，SOP中允许更苛刻的条件（例如：最多人员数和增加活动车程度），这些应该包括在内。 培养基 通常，使用大豆酪蛋白消化培养基。特