O药(Opdivo)的彪悍人生：免疫疗法pd-1抑制剂从研发到临床.docxVIP

O药（Opdivo）的彪悍人生：免疫疗法pd-1抑制剂从研发到临床 　　From bench to bed，是从事药物研发的科学家挂在嘴边的一句话，bench寓意实验室里长长的操作台，堆满各式各样的瓶瓶罐罐，bed则是医院里患者住院的病床，人来人往，忙忙碌碌，承载着生命的期许。让一款诞生于实验室的概念和不起眼的分子变成可以用于临床治疗的药物，悬壶济世，这段历程需要10年、20年或者更长。比如著名的青霉素，1928年，弗莱明（Alexander Fleming）在实验室培养皿中发现青霉素，1939年，将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化学家钱恩（Chain Ernst Boris），1942年，美国制药企业开始大批量生产，1943年应用于二战欧洲战场，挽救无数士兵的生命。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共享诺贝尔生理学或医学奖。可以说青霉素从实验室到临床应用用了14年时间。我们再来看另外一个例子，1998年Andrew Fire 和 Craig C. Mello 发现了RNA干扰现象，并于2006年共享诺贝尔生理学或医学奖，2018年FDA批准第一个RNAi药物用于临床治疗，RNAi从实验室到临床应用，用了20年的时间。至此，您可以计算PD-1抑制剂用了多少年？1992年发现PD-1基因，2014年PD-1抑制剂nivolumab获得日本厚生省批准用于治疗恶性黑色素瘤，从bench 到bed用了22年。那让我们一起，用2位重要人物，3家制药企业，展现PD-1抑制剂（nivolumab）22年不平凡的历程。 　　PD-1基因发现阶段 　　PD-1基因的研究成果1992年首次发表 　　PD-1基因由日本京都大学本庶佑（Honjo Tasuku）教授团队于1992年通过消减杂交技术首次发现，表明PD-1基因是免疫球蛋白超家族中的新基因，该基因的活化可能参与经典的程序性细胞死亡，并认为PD-1基因是细胞死亡的诱导者。研究结果发表于1992年的EMBO Journal第11卷。 　　本庶佑（Honjo Tasuku）教授现任京都大学客座教授，日本学士院会员，美国国家科学院外籍院士。从1996年到2016年期间，小野制药与本庶佑教授共同申报了8项关于PD-1、PD-L1或PD-L2的专利，成为8项专利的共同拥有者。2014年本庶佑教授在台湾获得唐奖接受采访时，分享了1992年首次发现PD-1基因与nivolumab的批准上市的经历，说到PD-1基因是当时他的一名研究生Dr. Yasumasa Ishida发现的，起初并没有想到PD-1抑制剂会成为治疗肿瘤的药物。直到2002年发现PD-L1表达于多个肿瘤时，预测阻断PD-1通路可能是肿瘤治疗的一个方向。坚定了继续研发的免疫通路抗肿瘤药物的信心，最终于2014年4月把PD-1抑制剂（nivolumab）变成了可用于临床治疗的药物。 　　本庶佑（Honjo Tasuku）教授 ? 图片来自 　　EMBO Journal是European Molecular Biology Organization (EMBO)欧洲分子生物学组织（EMBO）的会刊，专注分子生物学研究成果发表，有31年历史，SCI影响因子（2017 impact factor）10.557分，相当于cancer research 和clinical cancer research的水平。本庶佑教授关于PD-1基因的成果，首次发表并不是出现在Nature和Science这样顶级期刊，而是出现在EMBO Journal这样SCI 10分左右的2线期刊上，并非显赫的出生，或多或少与后续PD-1抑制剂跌宕起伏的研发历程有关。 　　The EMBO Journal SCI影响因子（2017 impact factor）10.55分 　　PD-1抑制剂联合研发阶段 　　大约2000年前后，日本的一家制药企业小野制药（ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD）与京都大学的本庶佑教授和他的团队合作，研发PD-1抑制剂。起初小野制药并没有资助本庶佑教授的早期研究，而是帮助研究者申请专利，成为专利的共同拥有者。一年后，小野公司拿到了一个长长的专利名单，并试图根据此名单筛选有潜质的PD-1抑制剂，优先开展临床研究，但是直到2002年，没有选出具体优先研发哪个产品。2005年，情况出现了转机，小野制药与美国制药企业Medarex合作，联合开发PD-1和PD-L1抑制剂。 　　小野制药成立于1717年，有300年的历史，以日本大阪为基地，分别在美国、欧洲、韩国、台湾等国家和地区成立分公司。1998年在美国成立的分公司，让小野制药与Medarex有了