课件：驱动突变与恶性肿瘤的诊断与治疗.pptVIP

美国科罗拉大学医学院 ，2/35 and 1/56阳性率。 多两组肿瘤样本均被测定含有由NTRK1编码的TrkA激酶域的基因融合，包括MPRIP-NTRK1 (M21;N14) 和CD74-NTRK1 (C8;N12) 融合 经RT-PCR 确定mRNA表达并确定融合伙伴身份 FISH分析检测出与NTRK1基因相关的分裂5’/3’信号 对第三组样本进行FISH分析 由MPRIP- 和CD74-NTRK1基因克隆表达的NIH3T3 和 Ba/F3 细胞显示TrkA激酶域与转录的组成活性 用泛Trk抑制剂与CEP-701及克唑替尼治疗表达NTRK1融合的细胞，证明融合癌基因磷酸化水平降低，细胞增殖受到抑制 克唑替尼治疗携带MPRIP-NTRK1融合患者至引起短暂的肿瘤缩小 FGFR1 GA was detected only in SCCs (14 cases, 9%). CNG was detected in both SCC (39 cases,24%) and AC (80 cases, 26%). * * * * * Driver mutations in other tumors 不同瘤种的共同“分子分型” ALK变异肿瘤，日本学者最早称之为ALK肿瘤（ALKoma） 已经在多种肿瘤中检测到ALK变异活化，例如炎症肌母细胞瘤、三阴性乳腺癌、胃肠道肿瘤、少数神经母细胞瘤、间编大细胞淋巴瘤、前列腺癌等 Crizotinib是否有效？ 针对这些ALKoma的ALK靶向治疗研究将会建立基于分子分型的多瘤种统一个体化治疗模式 ROS1融合在肺癌中的变异频率约为1%，并对crizotinib也有很好的反应。crizotinib对ROS1阳性肺癌有效率可达56%，6个月PFS率71% ROS1变异——胃肠道肿瘤、黑色素瘤、肉瘤等 BRAF突变——肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等 MET扩增活化——肺癌、头颈部鳞癌、胃癌、结直肠癌等RET融合基因——肺癌、甲状腺癌、少数乳腺癌、肉瘤等KRAS突变——胰腺癌、结直肠癌、肺癌、头颈鳞癌、黑色素瘤等 Driver mutations in other tumors 不同瘤种的共同“分子分型” 不同组织来源的肿瘤有可能越来越多地依据共同“分子分型”，采取同一靶向治疗模式 Driver mutations in other tumors 不同瘤种的共同“分子分型” Enough？ 仍有30%左右存在EGFR敏感突变的NSCLC患者TKIs无效 ——正确认识多重驱动突变，联合靶向治疗？ 药物敏感的肿瘤初始对靶向药物治疗有效，但大多在6-12月内出现治疗抵抗 耐药后驱动基因图谱发生了变化，且这种变化在靶向治疗的同时不断演变。更多的实验认为这种变化是靶向治疗后基因筛选的结果 Cheng et al, Nature Med 2012 Patients with the same Diagnosis Clinical Features Heterogeneity of tumor Patients with same diagnosis, but different Molecular Profiles 不同个体之间的异质性 同一个体，同一肿瘤内部的异质性 Problems and Challenge : Oncogenic change during the treatment 在肿瘤不断进展或接受治疗过程中，面对各种选择压力，原先在肿瘤发生发展中占主导地位的驱动突变“让位”于新的驱动突变 在靶向治疗过程中，原先以很小比例存在的突变在治疗筛选过程中成为优势突变 Problems and Challenge : Oncogenic change during the treatment 针对驱动基因突变研制的分子靶向药物在晚期NSCLC 治疗方面已经显现出巨大的优势。 表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变的患者，可从EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗中获得更好的疗效，但几乎所有患者迟早均要发生EGFR-TKI获得性耐药，中位无进展时间只有8~12个月 当靶向治疗后出现耐药时，临床上面临众多治疗困惑，也是当今肺癌个体化治疗的研究热点之一 Problems and Challenge--resistance Problems and Challenge Se