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HMGA家族在肺癌的研究进展 张春(广西医科大学第七附属医院暨梧州市工人医院心胸外科 543001) 【摘要】高迁移率蛋白A家族由4中蛋白组成，通常作为转录因子与染色质结 合的辅助因子在转录调控中发挥作用。HMGA基因的异常表达与多种人类癌症有 关。木文介绍了 HMGA的基因结构和功能以及在肺癌中的主要进展。 高迁移率族蛋白A(HMGA)蛋白家族是一类以ATndash;hooks的高度保 守的DNA结合基序和一个酸性拖尾为特征的小分子的非组蛋白染色体蛋白。人 HMGA蛋白家族包括4个主要成员：HMGAla HMGAlb、HMGAIc HMGA2。研 究显示,HMGA蛋白广泛参与细胞内多种重要的核内牛物学功能，包括调节DNA复 制、转录、重组和修复等。现将HMGA与肺癌的相关研究综述如下。 1、HMGA结构和功能 HMGA分为HMGAI蛋白和HMGA2蛋白，分别由HMGAI基因、HMGA2 基因编码，由于HMGAI基因转录后的可变剪接，使HMGAI又分为长度有所不同 的3种蛋白：HMGAIa HMGAIb、HMGAICo这4种HMGA的分子量均约10-llkD, 氨基酸组成以富含脯氨酸、碱性氨基酸和酸性氨基酸为特点，在体内呈高度磷酸 化状态oHMGA家族的每种蛋白质都含有3个AT■钩结构域和1个酸性C末端⑴。 HMGA蛋白家族分子较小，在非结合的溶解状态下，无规卷曲约占所有蛋白质构 象的73%,仅有少量的二级结构［2］。 HMGA是染色质蛋白，与DNA结合会导致DNA弯曲、拉伸、成环或解 链，因此也被称为“构架转录因子”。HMGA作为“构架转录因子”能够从转录 水平上正向或负向调控一些基因的表达，这些基因中有些与细胞的分化有关。 HMGA的酸C末端可以和HI组蛋白结合，通过磷酸化和乙酰化作用影响核小体 的空间构象，参与活性染色质的形成。HMGA作为转录因子的辅因子在真核牛物 的转录过程中发挥作用。该蛋白质在动物胚胎发育和肿瘤形成过程中扮演关键角 色［3、4］。HMGA1在正常的成熟组织中表达量很低，而在胚胎发生过程中表达量 很高。HMGA基因的异常表达与多种人类癌症有关，女口：肺癌、卵巢癌、前列腺 癌、胰腺癌、胃癌、大肠癌等［5-9］o它在恶性肿瘤形成过程中的表达量非常丰富， 被认为是第一致癌基因。编码HMGA基因的染色质易位是人类肿瘤中最常见的 重组之一，多数情况下，这些易位会导致产生编码杂种蛋白的嵌合基因，杂种蛋 白中的AT钩模体来自于HMGA基因座，该基因座可在结构上与其他基因座的异 常肽序列的N端融合。此外，HMGA还参与将反转录病毒整合到染色体上、RNA 加工、DNA修复和染色质结构重组等［10］o 2、HMGA在肺癌中的表达 肺癌仍然是目前癌症死因的第1位,主要是因为绝大多数的肺癌患者被 诊断出来的时候已经是晚期了［11］。阐明其发生、发展的潜在分子学机制可能可 以帮助我们早期诊断和寻求到更多有效的治疗方法。HMGA蛋白具备通过改变染 色体结构而调节很多目的基因表达的能力，使得HMGA蛋白家族通常被认为是 结构性转录因子。正常情况下，HMGA表达水平在胚胎时期是最高的，而在高度 分化或非分裂的成熟细胞和组织中则是表达减少或检测不出来的。 HMGA家族可以作为诊断肺癌的分子标志物、判断预后的独立因素。 Hillion［12］等用western blot分析发现5例肺癌细胞株HMGA1高表达，而来源于 正常人支气管上皮细胞的HMGA1低表达；对7例肺癌细胞中HMGAlamRNA水 平通过定量PT-PCR检测,HMGAlamRNA表达也升高。在24例肿瘤中17例(71%) HMGAlamRNA水平升高，为正常肺组织的1.5倍。由此认为HMGA1基因在肺癌 的发病中可能有重要作用，在某些病理类型的肺肿瘤可能是一个合理的治疗靶点。 Sarhadi等［13］通过对152例NSCLC患者组织中HMGA1和HMGA2的表达的研究， 评估HMGA作为肺癌标记的可行性。发现肺癌组织较正常肺组织中HMGA1和 HMGA2明显高表达。在增殖、分化、发育不良的支气管上皮细胞中HMGA1和 HMGA2细胞核免疫染色为阳性，而HMGA1和HMGA2细胞核免疫染色为阳性与 低的生存期有关。HMGA2的表达与细胞增殖关系密切，而HMGA1与细胞增殖 及凋亡指数无明显相关。总之HMGA在90%的肺癌组织中表达，而且它的表达 与生存期密切相关，可能成为有用的病理标记。 HMGA家族的表达与肿瘤的分期，转移密切相关。吴颖［14］等通过免疫 组化检测59例手术切除非小细胞肺癌组织和10例非肿瘤组织中HMGA2的表达， 结果显示非小细胞肺癌组织中HMGA2表达率为78%,而10例非肿瘤组织中均 不表达。HMGA2表达与TNM分期相关，分期越高，表达率越高。与