课件：易善复在药物性肝损伤中的治疗.pptVIP

* 化疗药物联合治疗方案由于使用了多种药物，它们的作用机制和代谢途径不同，往往导致毒性增加，这些病人需要经常监测肝脏功能。 临床上许多药物会引起药物性肝损，目前已知能引起肝脏损伤的中西药有超过1,100种。 常见的引起药物性肝损的药物有肿瘤药物，抗生素，抗结核药物，中草药，非甾体类解热镇痛药，内分泌系统药物，神经精神疾病药物，免疫抑制剂以及其它药物。其中19%的患者由抗肿瘤药物引起肝损伤。 从临床分型上来看，根据病程长短分为急性药物性肝损伤和慢性药物性肝病。 临床上常见的类型为，急性药物性肝损伤，占90%，可表现为肝细胞性损伤、胆汁淤积性肝损伤混合性肝损伤。肝细胞性占1.8％～80.4％），死亡率为12.7％，所占比例最大，死亡率也最高。依次为胆汁淤积性和混合型。 慢性药物性肝病占10%，表现为慢性肝炎和肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、肝血管病变以及肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤。 药物性肝损影响肿瘤患者的治疗，联合化疗使肝脏毒性叠加，常不可避免发生药物性肝损或加重潜在的肝脏损害，使化疗间隙期延长，失去尽早达缓解的时机，肿瘤继发耐药等影响治疗。 * 药理作用的第三个方面是细胞保护。我们现在看到的是细胞膜的骨架结构，是由磷脂双分子层组成，蛋白质分子以不同的方式镶嵌其中。 当体内的氧化还原平衡被破坏以后会引发氧化应激，过多的自由基会与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合，引发脂质过氧化作用和蛋白质的交联聚合，使细胞膜受到损害，破坏细胞膜结构的完整性，使得细胞膜的流动性降低。同时影响细胞功能，甚至导致细胞死亡。 GSH能对抗自由基，维持细胞膜的完整性和细胞正常生理功能。 易善复第2个机制为抗氧化作用。 众所周知，乙醇、四氯化碳、花生四烯酸等为常见导致肝损的病理物质，可通过图中3条途径作用于细胞的线粒体和内质网发挥氧化作用。 1.乙醇一方面可产生大量的氧自由基，导致氧应激的发生，而氧应激为反应性氧化物（ROS）及其代谢产物的产生超过其去毒和防御的能力，导致促氧化物与抗氧化物之间的动态平衡失调，轻则诱导细胞凋亡，重则引起细胞坏死。； 2.另一方面乙醇还可使SAM（S-腺苷蛋氨酸）大量消耗，GSH（谷胱甘肽）水平降低； 3.四氯化碳和花生四烯酸也可诱导脂质过氧化，最终使细胞膜受损。 研究表明，PPC通过阻断以上3条途径减少过氧化氢的生成、抑制乙醇对S-腺苷蛋氨酸的影响、以及抑制四氯化碳和花生四烯酸的脂质过氧化，来减少氧应激和脂质过氧化，减轻肝细胞损伤。 PS: 1.乙醇在肝内可诱导细胞色素P4502E1（CYP2E1）过量产生，而CYP2E1可催化乙醇等底物产生氧自由基，大量的H2O2、O2－、OH－等产生，且能力很强，还可产生各种有毒代谢物，从而导致ROS。PPC可减少过氧化氢的生成量，同时还可以通过明显抑制乙醇诱导的CYP2E1而部分恢复线粒体GSH水平，减弱乙醇诱导的氧应激。PPC不仅可降低CYP2E1，还可以降低乙醇代谢中的其它细胞色素酶类； 2. PPC可明显抑制乙醇导致的SAM（S-腺苷蛋氨酸）降低，恢复GSH水平。PPC通过提供不饱和长链磷脂酰胆碱而节省SAM的消耗，从而恢复SAM，补充GSH，这可能是PPC纠正乙醇导致的氧应激的又一机制； 3.PPC除可抑制乙醇导致的氧应激和脂质过氧化，还能抑制四氯化碳和花生四烯酸诱导的脂质过氧化。 腺苷蛋氨酸通过转甲基生成磷脂、神经递质等，同时，生成的S腺苷同型半胱氨酸迅速通过转巯基，经过一系列反应生成谷胱甘酞，抗氧化。思美泰通过转丙氨基生成腐胺，然后生成亚精胺、精胺。同时，生成的5－甲硫腺苷、半胱氨酸通过补救合成途径生成腺苷蛋氨酸。 它具有解毒、抗氧自由基；增加膜的流动性；抗炎症介质、细胞因子；保护细胞骨架；提高Na+-K+ATP酶活性等功能，区别于其他药物的单一机制，全面保护肝细胞。 * 在药物性肝损害中，及时补充易善复可以有效保护肝功能。在一项为期12周，安慰剂对照的双盲实验中，共有100例接受抗结核药物联合化疗(利福平+乙胺丁醇+异烟肼+VitB6)的病人参与实验，分别加用安慰剂或PPC。结果发现，对照组中血清转氨酶水平较PPC组高2.3~2.5倍，这一结果提示易善复可减少结核药物的肝脏毒性作用。 治疗组 抗结核药物每日给予400-600mg利福平，250mg盐酸乙胺丁醇，100mg异烟肼和6mg维生素B6 3×2易善复胶囊（=1800mg PPC） 对照组 抗结核药物每日给予400-600mg利福平，250mg盐酸乙胺丁醇，100mg异烟肼和6mg维生素B6 安慰剂 为期12周 在另一项125例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究，分为：易善复组（化疗＋多烯磷脂酰胆碱胶囊）和单纯化疗组。 结果发现：使用易善复的患者ALT升高及Ⅲ/Ⅳ肝功能损程度伤均明显低于单纯化疗组