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免疫与炎症相关信号通路 1、 Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通 路中的关键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6 （gp 130 ）受体家 族，它帮助调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因 子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak 蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结 构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAP激 酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白 被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表 达。细胞因子信号传导抑制分子 （SOCS）家族的成员通过同源或 异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信 号传导，在下面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经 发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性 激活。 JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小 板生成素，G-CSF ，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减 少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介 导信号通路，干扰素可以用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发 现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。异常的IL-6的信号或 导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的 发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具 有潜在促癌性 （原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌 细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体 （EGFR ）家族成 员之间存在交流。 Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在 Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变 （V617F ），这个突变 常常发生于真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化 症患者。这个突变导致Jak2 的病理激活，同时激活控制红细胞，巨 核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞生成素 （EPO ），血小板生成 素 （TPO ）和G-CSF等的受体。而Jak 1的功能获得性体细胞突变已 发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经 证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病 （ALL ）患者中。此外，在儿 童唐氏综合症B-ALL 以及小儿唐氏综合症患者中已发现Jak2假激酶 域R683 （R683G或者 deltaIREED ）附近的突变。 2 、 NF-κB Signaling NF-κB/Rel蛋白包括NF-κB2 p52/p 100，NF-κB 1 p50/plo5，c-Rel， RelA/p65和RelB 。这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们控制的基 因调控众多的生物学过程如先天性和获得性免疫，炎症，应激反 应，B细胞形成，淋巴器官的生成。在经典的通路中，NF-κB/Rel与 IκB结合并被其抑制。促炎症因子，LPS，生长因子和抗原受体激 活IKK复合体(包含IKKβ，IKKα和NEMO) ，后者磷酸化IκB蛋白， 导致IκB蛋白被泛素化和溶酶体降解，于是NF-κB被释放出来。活 化的NF-κB进一步被磷酸化激活并转移入核，NF-κB或单独或与其 他转录因子如AP-1，Ets和Stat结合诱导靶基因的表达。在另一条 NF-kB途径中，NF-κB2 p 100/RelB复合体以未激活的状态停留在胞 浆中。一些受体的激活，如LTβR ，CD40和BR3激活激酶NIK ，激 活的NIK而后又激活IKKα复合体，后者对NF-κB2 p 100 的羧基端氨 基酸进行磷酸化。磷酸化的NF-κB2 p 100被泛素化并被蛋白酶体降 解为NF-κB2 p52 。最后形成具有完整转录活性的NF-κB2