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2型糖尿病发病机制与治疗的新进展 新乡医学院第一附属医院 翁孝刚 病理生理学机制演变从“三重奏”到“恶兆八重奏” T2DM的病理生理机制最初为 肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗 胰岛β细胞功能受损 DeFronzo教授认为除了这三个方面外,还有更多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程 不协调的四重奏——脂代谢紊乱 脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解作用增强，游离脂肪酸（ FFA）释放入血增多，成为T2DM的第4种病理生理机制 FFA增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位,它能够引起 β细胞胰岛素分泌缺陷 增加肝糖输出 减少肌肉组织对葡萄糖的摄取 精粹的五重奏——肠促胰素（GLP-1）作用减弱 肠促胰岛素效应减弱 IGT及T2DM患者餐后 GLP-1分泌减少 糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)水平升高 使得GLP-1类似物应运而生 尖锐参差的六重奏 割裂的七重奏 胰岛α细胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会导致基础肝糖输出增加 肾小管对葡萄糖的重吸收增加 肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)有关,而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸收增加 中枢神经递质功能障碍 下丘脑对血糖的调控紊乱 下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中发挥着重要作用。研究显示,与身材较瘦的人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大抑制的时间明显延迟。 DeFronzo教授将所有这些影响2型糖尿病高血糖形成的因素称为糖尿病生理病理 “恶兆八重奏” “八重奏”进一步揭示了2型糖尿病病理生理的复杂性,为临床用药带来了新的思考 T2DM治疗现状——血糖控制不理想 T2DM以胰岛素抵抗及β细胞功能缺陷为特征,其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损(IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病,最终导致多种并发症。 β细胞功能在病程中逐渐衰退,但初始衰退远早于预期。有研究发现,处于IGT阶段的患者,β细胞功能丧失已高达80%。 T2DM治疗现状——血糖控制不理想 盖德(Gaede)等研究发现,仅有15%的患者达到糖化血红蛋白(HbA1c)6.5%的控制目标 UKPDS研究随访6年后发现,现有治疗(包括胰岛素、格列本脲、二甲双胍等单药治疗)未能改变T2DM自然病程 2006年发表在《新英格兰医学杂志》上的ADOPT研究显示, 罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗5年累计失败率分别为15%、21%和34% 现行T2DM治疗策略对血糖控制的总体效果不理想。 T2DM血糖控制不理想的原因 现行方案保守, 遵循“阶梯式”原则, 血糖长期控制不佳,当患者不得不使用胰岛素治疗时, β细胞功能已严重衰退 未实现个体化治疗 处方降糖药保守，缺乏可阻断β细胞功能衰竭的新药 胰岛素作为治疗的最终手段,忽视早期胰岛素治疗可使患者尽快达到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢复早时相胰岛素分泌,保护胰岛β细胞功能,并延缓并发症发生。 T2DM的治疗应当遵循的原则 基于T2DM生理病理“八重奏”, DeFronzo教授认为 需用多种药物联合纠正T2DM的多种病理生理缺陷 对T2DM的治疗应当基于已知的病因,而不只是简单的降低HbA1c 必须在T2DM自然病程早期给予干预,阻止β细胞功能衰竭 T2DM治疗新模式 基于病理生理机制的治疗模式： 生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+GLP-1类似物 二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用，GLP-1类似物和吡格列酮可以保护β细胞功能，二甲双胍和GLP-1类似物则能够抵消TZD引起的体重增加 二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不担心发生低血糖等不良反应 3药联合能够充分发挥益处，有望HbA1c6.0% 2型糖尿病防治新策略 SELECT高质量降糖六大要点 平稳 Smooth 早期 Early 长期 Long-term 有效 Effective 联合 Combination 降低总危险 Total Risk Reduction 平稳控制血糖——Smooth 降低高血糖 避免低血糖 减轻血糖波动 低血糖是血糖达标