2019年呼吸系统药物（RespiratorySystemDrugs）第一节平喘药（.ppt

ICS化学结构的特点是在C16α和C17α上引入亲脂基团，如氟尼缩松（55）曲安奈德（56）和布地奈德（57），或在C17α上引入亲脂基团如莫米松（58）和氟替卡松（59），这使ICS有较大的脂溶性，一能增加药物对GC受体（GCR）的亲和力，使GCS-GCR复合物的稳定性增强,并使该复合物的半衰期延长，从而增加ICS的局部抗炎作用；二是ICS吸入后可在气管黏膜上形成一个微仓库（Micro depot），增加药物被肺组织摄取并减慢药物从肺脂质间隙中释放，增加药物在气道和肺组织的保留时间，从而延长ICS的局部抗炎作用；三是增加药物的肝脏首过消除,从而减少全身副反应，ICS与GCS比，ICS有较大的脂溶性和与GCR结合的亲和力，同时口服生物利用度小，亲脂性基团的取代还会影响ICS的表观分布容积（Vd）,如氟替卡松和莫米松的脂溶性较大，有相对较低的血药浓度与较高的组织药物浓度，所以氟替卡松和莫米松有较大的Vd。 （二）构效关系 在甾体激素中引入氟原子，是增加药物抗炎作用的主要手段，6α或9α氟代GCS的活性明显增加，如氟替卡松（59）引入9α-氟原子后可增加近邻11β-羟基的离子化程度 ，引入6α-氟原子后则可防止6位的氧化代谢失活，单纯9α-氟代GCS因抗炎活性与钠潴留作用同时增加而无实用价值，但同时在C-16引入羟基并与C-17α羟基一起形成丙酮的缩酮以抵销9α-氟代所增加的钠潴留作用则可制得抗炎活性强的GCS如曲安奈德（56），在16位引入甲基可使抗炎活性增加而钠潴留作用减少如氟替卡松和（59）倍氯米松（60）等，在甾体21位酯化可增加药物的溶解度和吸收度，如环索奈德（61）。 （二）构效关系 慢性气道炎症的发展与控制是由很多炎症细胞与细胞因子参与的复杂网络系统来调控。GCS能抑制免疫活性细胞合成因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和合成趋化因子、单核细胞趋化蛋白等。这些细胞因子与趋化因子和哮喘的发病有一定关系。GCS还能抑制免疫活性细胞对脂类炎症介质，如白三烯（LTS）、血栓素（TXS）、前列腺素（PGS）、和血小板活化因子（PAF）的合成与释放，以及抑制血管内皮细胞表面黏附分子。总之，GCS能干扰几乎所有的炎症成分，从而对控制慢性气道炎症非常有效。 (三)作用机制 丙酸氟替卡松（Fluticasone propionate,59） 氟替卡松是含硫雄甾化合物，药效强，其抗炎活性比氟轻松强10倍，比倍氯米松强1倍。体内代谢迅速、副作用较少，生物利用度较低，对成年严重哮喘患者以气雾氟替卡松剂1000μg/d或倍氯米松2000μg/d治疗6周，改善PEFR的效果相同，对血清皮质醇平均水平影响很小，以氟替卡松2000μg/d治疗一年未发现病情加重，在大于2000μg/d时也未发现血清皮质醇水平降低，表明不良反应低。 丙酸氟替卡松（Fluticasone propionate） 的合成 环索奈德（Ciclesonide，61） 本品为吸入性糖皮质激素，由Altana开发用于治疗支气管哮喘和COPD 本品是一种酯类前药，本身无药理活性，但在体内经酯酶催化，水解可成活性环索奈德。 健康志愿者的研究证明，口服环索奈德后吸收少，由于几乎完全的首过消除故环索奈德活化物全身生物利用度低。志愿者吸入高剂量环索奈德后， 血清中皮质醇的水平与安慰剂对照组一样，表明对内源性皮质醇无抑制，故全身不良反应少。 环索奈德（Ciclesonide，61）的合成 五、抗组胺药 组胺是一种炎症介质，可使患者支气管收缩和粘液分泌，抗组胺药可抑制肥大细胞释放组胺等过敏介质，自1933年法国巴斯德研究所合成出第一个具有缓解哮喘作用的药物哌罗克生（Piperoxan,63）后，至今已有百余种抗组胺药问世，常在临床使用的有50余种，用于治疗哮喘的抗组胺药可分为组胺H1受体拮抗剂和组胺释放抑制剂。 组胺H1受体拮抗剂： 组胺H1受体拮抗剂可与组胺竞争H1受体、抑制过敏介质的释放对抗组胺收缩支气管平滑肌的作用。 第一代:苯海拉明（Diphenhydramine,64）、异丙嗪（Promethazine,65）和赛庚啶（Cyproheptadine,66）等,因受体作用特异性差，有中枢神经副作用，易产生镇静作用。 第二代:西替利嗪（Cetirizine,67）、氯雷他定（Loratadine,68）、咪唑斯汀（Mizolastine,69）、特非那定（Terfenadine,70）和阿司咪唑（Astemizole,71）等，因对组胺H1受