小儿药物的肝脏代谢和肝损害.pptVIP

小儿药物的肝脏代谢和肝损害 朱启镕 复旦大学附属儿科医院 药物性肝病（Drug induced liver disease,DILD） 药物性肝病确切的发病率很难有精确数字； 相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，被忽略； 每种药物造成药物性肝损害的概率为1/1万～10万； 20世纪60～70年代，美国、丹麦报道住院黄疸中2％与 药物有关； 80年代以来国外多处肝病中心报告： 拟诊肝炎中药物性肝病占10％～40％ 急性肝衰中由药物引起占15％～40％ 儿科医院近3年拟诊肝病中检出病毒性肝炎病例情况 高度重视小儿药物性肝损害 随着药物种类的不断增多药物性肝损害不断增加； 症状性药物肝损如厌食、乏力、黄疸、肝区隐痛和肝 大等； 亚临床型药物性肝病发生率远比有症状和黄疸者高； 临床滥用药物，尤其抗生素、激素； 小儿肝脏的代谢和生理特点 正常成人肝脏约占体重的1／40～1／50， 胎儿新生儿肝脏体积相对较大，达体重1／20； 儿童期肝脏绝对重量和体积不断增大， 但其相对体积和重量却不断减少； 肝脏是体内代谢最主要的器官，有多种多样代谢功能。 肝脏有双重血供(肝A、V)接受：氧、营养物和初代谢物； 从消化道吸收物质→门静脉→肝脏 代谢作用 转化解毒 肝脏胆道系统小肠沟通（起消化及排泄作用） 肝脏代谢产物、助消化物质随胆汁分泌排入肠道 肝脏的酶类有约数百种，在各种物质代谢中起重要作用 使其在糖、脂类、蛋白质、维生素、激素类的代谢 肝脏的功能：合成、分泌、生物转化、排泄 儿童期，有些肝脏生物转化酶活力有年龄段差别 新生儿肝脏对外来物质代谢能力较弱 药物类代谢随年龄增长而渐转成熟 肝脏对药物的代谢 口服药必须是脂溶性或具有一定程度亲脂性 药物才能通过肠道细胞膜进入体内 否则不被吸收以原形肠道排出 静脉、肌注药物同样必须具有脂溶性或亲脂性 才能与血浆蛋白结合，否则很快经肾脏从尿排出 唯独肝脏是代谢亲脂性药物的场所 代谢途径 药物 → 药物蛋白结合物 → 肝血窦 → 狄氏间隙 → 肝细胞 → 进入肝细胞生物转化 → 具备药效作用 → 入血循环 → 达到血药浓度 → 半衰期 → 再被肝细胞（生物转化） → 水溶性代谢物 → 血循环（溶入血浆）→ 肾脏 → 尿排出 →肝细胞→有毒药物或有毒代谢物 → 肝脏解毒→ 血循环→ 肾→ 尿 肝脏生物转化→肝细胞毛细胆管→胆汁 →进入肠道 →肝细胞 → 生物转化 → 呈肝脏有毒性化合物 → 发生药物性肝病 药物在肝脏代谢分三个阶段（相） 第一阶段：生物激活（氧化、还原、水解）反应→改变 药物结构→从脂溶性改为水溶性化合物 第二阶段：使第一阶段形成代谢产物与极性配体共价结 合[如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽(GSH) 和氨基酸等] → 增加药物或代谢产物的水溶性 → 体内发挥药效→经半衰期→分子量≤300D → 肾脏排出 第三阶段：分子量＞400D代谢物→肝细胞转运机制代谢 → 胆汁排出 药物性肝病的发病机制 病因 乱用药物 中药、西药、草药和补药都是药，吃得不当都可吃出问题， 尤其草药及补药缺乏警觉性，“补肝”拼命吃药成DILD 95～97年一项调查 中草药占药肝的20～30％ 寻求偏方 慢性病求偏方盼治愈，可能会伤害肝脏 至少600种药物可引起药肝，在成人爆发性肝衰中占10～20％， 成人慢肝中的1/4～2/3属药肝（尤其老年） 个体的遗传因素 ADR发生因素 药物因素：药理作用、药物杂质、药物生物利用度改变； 机体因素：种族、性别、年龄、病理情况、遗传因素； 给药方案：途径、用药间隔、给药剂量、连续用药时间、 速度； 药物相互作用：配伍、吸收过程、竞争血浆蛋白、代谢