第七章 物相互作用.docVIP

PAGE PAGE 55 第七章 药物相互作用 概述 临床上联合用药的现象非常普遍。药物联合应用不可避免的会产生药物间的相互作用。药物相互作用（drug-drug interactions，DDI）是指两种或两种药物同时或序贯使用时，药物之间产生相互影响，使药物的理化性质、药效学、药动学等情况发生变化，导致药物疗效及毒副作用发生改变（增加或减少）[1]。通常，狭义的药物相互作用主要指药物和药物之间的相互作用。广义的药物相互作用还包括药物与内源性物质、添加剂、烟酒、食物等之间的相互作用[2]。 药物相互作用虽然有各种各样的表现, 根据其作用结果可以归纳为有益的（beneficial）、不良的（adverse）和无关紧要的（inconsequential）相互作用三种。其中，无关紧要的相互作用占大多数，有益的相互作用是人们所期望的，不良或有害的相互作用是值得重点关注和力求避免的。有益的药物相互作用常产生药效相加（summation）或协同作用（synergism）。临床上经常利用其来达到增强药物疗效，减少毒副作用，延缓耐药性的产生，提高治疗效果的目的。如雌激素与孕激素一起制成避孕药；L-多巴与脱羧酶抑制剂合用治疗帕金森病；利尿药与β受体阻断剂合用治疗高血压；铁剂与叶酸合用预防妊娠贫血；磺胺药与三甲氧苄氨嘧啶合用提高抗感染作用等。不良的药物相互作用会产生拮抗作用(antagonism), 导致药物疗效降低，不良反应发生率增高或程度加重，有时甚至带来严重的、危及生命的后果。如单胺氧化酶抑制剂（优降宁、呋喃唑酮等）与拟肾上腺素药（麻黄碱、间羟胺、哌醋甲酯）、去甲肾上腺素合成前体物（酪胺、左旋多巴）、三环类抗抑郁症药、胍乙啶及其同类抗高血压药合用，会引起去甲肾上腺素的大量堆积，出现高血压危象。氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等合用，这些利尿药均有降压作用，可以明显增强氯丙嗪的降压反应，引起严重的低血压。药物相互作用已成为影响临床合理用药的一个非常重要的因素[3]。 根据发生机理不同，药物相互作用分为体外药物相互作用（extraorgan drug interactions）、药动学相互作用(pharmacokinetic interactions)和药效学相互作用（pharmacodynamic interactions）三种方式。体外药物相互作用主要借助环境因素，发生的是理化性质的改变。药动学和药效学相互作用主要借助机体的因素，包括药物体内吸收、分布、代谢和排泄过程相关的酶、转运蛋白以及与药物效应相关的受体等因素，属于体内药物相互作用。由于体外和药效学方面的相互作用比较明显，临床药师和医师相对容易掌握和趋利避害。临床常见的药物相互作用多发生在药动学方面，即发生在药物吸收、分布、代谢和排泄等环节，从而成为人们关注的重点。 药物相互作用的发生, 影响因素众多，如种族、年龄、生理病理、营养状况、遗传因素、合并用药的种类和数目、给药剂量、途径和方式等[4]。其中，发生相互作用的药物可以通过相同或不同的途径，同时或序贯给药。 据国外的研究资料[5]，D D I的发生频率因试验设计、方法和定义的不同，可从2.2%到70.3%，而患者有临床症状的药物相互作用发生率为11.1%。1992年初英国报道了阿斯咪唑和特非那丁引起心脏病的事件，同年， 英国药物安全委员会（CSM）共收到了9 4份有关阿斯咪唑的心血管不良反应报告，其中3份与严重的室性心律不齐有关，因此反复警告使用阿斯咪唑不要超过推荐剂量，并且不要与红霉素和酮康唑合用。 1993年日本发生了5-氟脲嘧啶（5 - Fluorouracil,5-Fu）和索立夫定（Sorivudine）药物相互作用的事件，导致15位并发带状疱疹的癌症患者死于5-Fu中毒。索立夫定在肠道菌群中代谢为（E）-5-（2-bromovinyl）uracil（BVU），BVU在体内被二氢嘧啶脱氢酶（Dihydropyrimidine Dehydrogenase，DPD）代谢为二氢- BVU，DPD可以与二氢- BVU不可逆地结合而失活。DPD是5-Fu代谢的限速酶，因此导致5-Fu中毒。 拜斯亭（西力伐他汀钠）事件又一次敲响了DDI的警钟。拜斯亭是拜耳公司于1997年在德、美等国推出的降胆固醇的新药，它是一种脂溶性较强的HMGCoA 还原酶抑制剂，其本身能导致罕见的横纹肌溶解，当与吉非贝齐（主要降低甘油三酯）合用时，可以明显加重肌毒性。尽管厂家已经提醒禁止这两种药物合用，但是在美国31宗与拜斯亭有关的命案中，仍有12宗同时使用了拜斯亭和吉非贝齐。 因此，了解药物相互作用的产生机理和影响因素，具有重要的临床意义，有利于人们在临床用药和制定给药方案时，充分利用有益的药物相互作用，尽量避免或降低不良的药物相互作用，确保药物应用