药物设计学部分重点思考题.docVIP

Chapter2 简述生物膜的化学组成，说明为什么新药设计必须研究生物膜的性质。 答：生物膜的化学组成生物膜由水和有形物质组成，水占80%，有形物质包括类脂类、蛋白质、少量的糖和微量金属离子等。 脂质： 脂质是构成生物膜最基本的结构物质，脂质包括磷脂、胆固醇和糖脂等，其中以磷脂为主要成分； 蛋白质（包括酶）： 组成生物膜的蛋白质多属α螺旋状的肽链二级结构以上的结构的团块，分别具有不同的功能，生物膜中的蛋白质又可分为内嵌蛋白质和表面蛋白质等； 多糖类：生物膜中含有一定的寡糖类物质，它们大多与膜蛋白结合，少数与膜脂结合。糖类在膜上的分布是不对称的，全部都处于细胞膜的外侧。生物膜中组成寡糖的单糖主要有半乳糖、半乳糖胺、甘露糖、葡萄糖和葡萄糖胺等，生物膜中的糖类化合物在信息传递和相互识别方面具有重要作用； 水和金属离子组成等。 新药设计必须研究生物膜的性质的原因是： 药物从用药部位到达靶细胞需要通过许多的细胞层，也就是要通过无数的细胞膜或细胞内亚细胞水平的一群细胞器（如线粒体、内质网、内质器、溶酶体等）的膜，而这些过程都与膜的通透转运有关。细胞是机体生命的基本功能单位，也是药物作用的初始部位，药物选择性作用的组织细胞被称为该药的靶细胞（Target cell） 大多数受体(receptor)是在细胞膜上的，也是膜的组成部分，很多药物就是通过影响细胞膜的功能而发挥药效的；如果作用靶点在细胞内，药物还必须透过细胞膜进入细胞才能发挥作用。而药物正是通过作用于靶细胞上受体、离子载体（ion carrier）或载体等，改变膜的通透性或引起细胞内有关酶的活性改变，而产生药理活性作用的；生物膜不仅关系到药物在体内转运的动力学过程，也是药效学过程中与药物作用的关键性初始部位。 故了解膜的构造、性质以及药物与膜之间的相互作用，对于设计新药和改造老药都是非常重要的。 说明生物膜的物质转运与调节机理。 答：跨膜运送（Trans membrane Transport)的方式有以下几种： 被动转运： 物质从高浓度的一侧，通过膜转运到低浓度的另一侧，即沿着浓度梯度（膜两边的浓度差）的方向跨膜转运的过程。这类转运是通过被转运物质本身的扩散作用进行的，是一个不需要外加能量的自发过程，许多物质的被动转运过程需要特殊的蛋白载体帮助； 主动转运： 是按对抗物质的电化学梯度方向运送,主动转运是在外加能量驱动下进行的物质跨膜转运过程，主动转运的物质，可以是离子、小分子化合物，也可以是复杂的大分子物质，如某些蛋白或酶等，这一过程一般都与ATP的释能反应相偶联； 易化扩散： 是介于主动转运和被动扩散之间的一种转运形式，药物与相应的载体结合，由载体将其带入膜内，与主动转运相同，易化扩散也具有饱和性，但是它又与被动扩散类似，其推动力是浓度梯度，因此这种扩散不消耗能量； 胞饮现象： 是通过细胞膜的凹陷将细胞外的物质吸收入细胞内的一种吸收方式，某些大分化合物如蛋白、脂肪等都是通过此法吸收的。其过程是首先细胞膜吸附贴近细胞的物质，然后细胞膜凹陷继而细胞膜断裂为胞饮囊，再由胞内的水解酶将小囊消化吸收； 离子对吸收： 主要用来解释高度离解化合物的吸收过程，是在易化现象基础上提出的。高度离解的化合物与体内可离解的生物大分子结合形成在水中易溶的中性离子对，并通过被动扩散透过细胞膜而被吸收。研究表明，可离解化合物的亲脂性和分子体积的大小将影响其吸收。 何谓受体，说明受体的主要分类，受体的特征。 答：受体是存在于细胞膜表面或细胞浆内能与特异性配基相结合并产生生物学效应的大分子物质。 受体的特征如下： 有限结合能力（Saturation）： 生物对细胞外信号的反应是可以饱和的，每一细胞或一定量组织内受体数目是有限的； 适度的亲和力（affinity）： 受体-配基复合物的形成是由受体量和亲和力两个因素决定，而生物效应与受体-配基复合物的数目相关。故而增大受体量和增大亲和力均可增大生物效应； 配基专一性（ligand specificity） 受体对配基应具有结构专一性和立体专一性； 靶组织的专一性（specificity for target tissue） 特定的受体，只存在于一定范围的组织细胞； 亲和力与生物活性相关： 这是判定专一受体最重要的依据； 需有内源性配基： 所有受体包括药物受体一定有内源性配基存在于生物体内。 从受体的结构上来说，受体须具备三维实体的可塑性，能与激动剂（拮抗剂）发生迅速和可逆性的结合；三维结构具有特异性，但非绝对性。 实际上，机体内源性受体不可能为外源性的药物而存在，机体本身存在着可与该受体发生特异性结合的配基，药物则是这些配基的结构类似物，只要在三维空间结构或电荷分布上满足受体的要求，就可以与其结合产生激动或拮抗作用 受体的分类： 按照国际药理学联合