课件：上午第一部分：肿瘤靶向治疗的理论基础与临床现状.ppt

* 2006年6月8日，美国食品与药品管理局(FDA)正式批准美国默克公司生产的Gardasil宫颈癌症和肿瘤疫苗上市，疫苗的临床使用对象主要为9至26岁的女性。这是世界上第一个癌症和肿瘤疫苗。 * * * 包括整单抗药物和单抗片段 与肿瘤细胞表面的非内化抗原结合发挥作用 代表药物： 美罗华 （ Rituximab， MabThera） 赫赛汀 （ Trastuzumab，Herceptin） 贝伐单抗 （ Bevacizumab，Avastin） 爱比妥 （Cetuximab，c225） 单克隆抗体 （非结合单抗） 单抗偶联物 偶联物包括 细胞毒药物（化学免疫偶联物） 放射性核素（放射免疫偶联物） 毒素（免疫毒素，Immunotoxin） 前药活化酶（活化酶免疫偶联物） 代表药物 Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg，美罗他格，抗CD33单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin偶联物） T-DM1（Trastuzumab和mertansine的偶联物） Ibrtumomab Tiuxet（Zevalin，90Y标记的放射性鼠源性抗CD20单抗） 以单抗为靶向定位的载体，偶联以药物“弹头”，单抗与肿瘤细胞表面内化的抗原结合，导致偶联物内化，杀伤肿瘤细胞； 靶向治疗的主要方式 内分泌治疗 单克隆抗体与单抗偶联物 小分子激酶抑制剂 基因治疗 肽疫苗与核酸疫苗 3.小分子激酶抑制剂 细胞分化增殖相关信号转导途径的关键酶 蛋白酪氨酸激酶 受体 表皮生长因子受体（EGFR）家族 血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族 非受体分子 Src、Abl、Jak 丝/苏氨酸激酶 MAPKs、Raf、Akt 小分子激酶抑制剂代表药物 作用于受体酪氨酸激酶 Gefitinib (Irresa，易瑞沙) Erlotinib (Tarceva，特罗凯) 作用于非受体酪氨酸激酶 Imatinib (Gleevec，格列卫) 作用于丝氨酸/苏氨酸激酶 Everolimus（Certican ，依维莫司） 作用于多个途径的激酶 Sorafenib (Nexavar，多吉美) Sunitinib (Sutent，索坦) Lapatinib (Tykerb，拉帕替尼) 分子量小，能够穿透细胞膜进入胞内，直接作用于胞内具有激酶活性的分子； 其作用一般不受细胞表面受体胞外区表达强度的影响，也不受细胞表面抗原调变的影响； 这一类药物为化合物，制备成本相对低； 多数不受胃肠道消化酶的降解，可以口服给药，患者依从性好； 不存在单抗类药物的免疫原性，耐受性比较好； 可能作用于多种具有激酶活性的分子，靶向性不如单抗类药物特异。 小分子激酶抑制剂 的优缺点 靶向治疗的主要方式 内分泌治疗 单克隆抗体与单抗偶联物 小分子激酶抑制剂 基因治疗 肽疫苗与核酸疫苗 4.基因治疗 基因治疗临床试验的数目：1200余项 肿瘤基因治疗的临床研究 肿瘤基因治疗原理 自杀基因治疗（酶解前体药物激活基因） 胞嘧啶脱氨酶基因/5-氟-胞嘧啶系统（CD-5-FC） 抑癌基因治疗 P53、p16、RB 反义癌基因治疗 反义Myc、Neu、k-ras 免疫基因治疗 细胞因子、MHC抗原 基因治疗代表药物 Oblimersen （ G3139 ） 靶向Bcl-2第6外显子开放阅读框的反义寡核苷酸 用于淋巴瘤的II期临床 重组人p53腺病毒注射液 商品名“今又生” （Gendicine ） 全球第一个上市的基因治疗药物 用于联合放疗治疗鼻咽癌 靶向治疗的主要方式 内分泌治疗 单克隆抗体与单抗偶联物 小分子激酶抑制剂 基因治疗 肽疫苗与核酸疫苗 5.肽疫苗与核酸疫苗 肽疫苗： 模拟肿瘤特异性抗原，为一段合成的9~15个氨基酸大小的短肽，诱导的抗体应答在抗肿瘤免疫中占主导作用，也可能通过诱导特异性细胞免疫，打破肿瘤患者的免疫耐受。 核酸疫苗： 又称DNA疫苗，是一段克隆了外源抗原基因的质粒DNA，作为疫苗免疫机体后，可以产生机体的细胞免疫、体液免疫和免疫记忆。 Gardasil： 世界上第一个上市的肿瘤疫苗（基因工程疫苗，Merck） 第6、11、16及第18型人类乳头瘤病毒（HPV）的主要外鞘蛋白(L1) 预防HPV所致的癌症、癌前病变 靶向治疗的典范 赫赛汀与乳腺癌 Trastuzumab，Herceptin，赫赛汀 人源化抗HER-2的单克隆抗体 HER-2阳性乳腺癌的特点：易复发、易耐药、预后差 赫赛汀的作用：抑制过表达HER-2的功能，抑制肿瘤生长，还能够增强多种化疗药的抗肿瘤作用 1998年美国FDA批准上