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第五章 实验动物的选择和应用浙江大学药物安全性评价研究中心 浙江大学药学院吴洪海联系方式harma12@zju.edu.cn 坚持 实验动物选择的基本原则 1、选用与人的机能、代谢、结构及疾病特点相似的实验动物 2、选用解剖、生理特点符合实验目的要求的实验动物 3、根据实验动物不同品种、品系的特点选择动物 4、根据对实验质量的要求选择标准化的实验动物 坚持 5、符合实验动物选择的一般原则 年龄 动物性别 生理状态和健康状况 6、经济性原则 7、动物实验结果的可靠性原则 8、实验动物的选择应用应注意有关国际规范 实验动物选择的基本原则 坚持 实验动物的选择和应用 1、药效学实验动物选择 2、毒理学实验动物选择 3、心血管系统疾病研究中的选择 4、消化和呼吸系统疾病研究中的选择 5、神经系统疾病研究中的选择 6、泌尿和生殖系统疾病研究中的选择 7、微循环实验研究中的选择 8、其他实验研究的选择 坚持 临床前药物代谢动力学研究 药动学参数：犬，猴 药物分布：大鼠，小鼠 药物排泄：大鼠 一般药理研究 小鼠，大鼠，猫，犬 作用于神经系统的药物研究 促智药：成年小鼠或大鼠 镇静催眠药：小鼠 镇痛药：成年小鼠或大鼠 解热药：兔，大鼠 药效学实验动物的选择 坚持 作用于心血管系统的药物研究 抗心肌缺血：犬，猫，大鼠，小鼠 抗心律失常：豚鼠，不宜用小鼠 降压：犬，猫，大鼠 心功能不全：犬，猫，豚鼠，不宜用大鼠 降血脂：大鼠，兔 抗动脉粥样硬化：兔，鹌鹑 抗血小板聚集：兔，大鼠 作用于呼吸系统的药物研究 镇咳：豚鼠；猫，犬 支气管扩张：豚鼠 祛痰：雄性小鼠，兔，猫 药效学实验动物的选择 坚持 作用于消化系统的药物研究 胃肠解痉：大鼠，豚鼠，兔，犬 催吐，止吐：犬，猫，鸽；不用兔，豚鼠，大鼠 作用于泌尿系统的药物研究 利尿：雄性大鼠，犬 作用于内分泌系统的药物研究 计划生育药物研究 终止妊娠或子宫收缩：雌性大鼠，豚鼠，兔，猫 女用避孕药：雌性大鼠，仓鼠，兔，猕猴 男用避孕药：大鼠，猕猴 精神药物研究 抗焦虑：小鼠，大鼠，兔 抗抑郁：小鼠，大鼠 药效学实验动物的选择 坚持 动物的进化程度愈高，对药物毒性的敏感性愈好。 选用未成年的实验动物较为合适，因在动物迅速生长时期，可以发现药物对生长及各器官(包括对性器官)成熟的影响。 选择做毒性试验时，动物应雌雄各半，因不同性别的动物对毒性物质的反应有差异； 实验要求至少采用两种不同种属的动物，一种为啮齿类动物(大鼠、小鼠、兔等)；另一种为非啮齿类动物(犬、猴等)。一般常采用大鼠和犬，因它们对药物的反应与人比较接近，且体型合适，经济易得。 毒理学实验动物的选择 坚持 1、动脉粥样硬化症研究 过去常选用鸡和兔子复制动物模型，但结果并不尽如人意。它们存在许多缺点，如鸡自发性主动脉粥样硬化症主要是形成脂性斑纹，而兔病变的局部解剖学与人的不同等。 小型猪可自发产生动脉粥样硬化，也可用高脂饲料诱发并加速粥样硬化的形成。其病变特点及分布情况都与人类相似，主要分布在主动脉、冠状动脉和脑动脉，由增生的血管平滑肌细胞、少量泡沫细胞、胆固醇结晶等组成。 心血管系统疾病研究中的选择 坚持 2、高血压研究 常选用的动物是犬和大鼠。根据实验目的的不同，通常选择以刺激中枢神经系统反射性引起实验性高血压，或注射加压物质，以及分次手术结扎肾动脉诱发肾原性高血压。 目前已培育了各种高血压大鼠模型，如遗传性高血压大鼠(GH)、自发性高血压大鼠(SHR)、易卒中自发性高血压大鼠(SHR／sp)、自发性血栓形成大鼠(STR)、米兰种高血压大鼠(MHS)、里昂种高血压大鼠(LH)。 若要研究高血压的病理、生理和药理，则应选择自发性高血压大鼠，这是由于它和人的自发性高血压很相似。研究降压药时，肾血管型高血压大鼠是较好的动物模型，因为它对药物的反应与人更接近。 心血管系统疾病研究中的选择 坚持 3、心肌缺血实验研究 不论研究冠心病还是心肌梗死，犬、猪、猫、兔和大鼠都可做冠状动脉阻塞试验。 由于犬的心脏解剖特点与人相似，占体重的比例较大，冠状血管容易操作，心脏抗心律失常能力较强；而且犬容易驯服，因此是心肌缺血试验良好的动物模型。 猪心脏的侧支循环和传导系统血液供应类似于人的心脏，易发生心肌梗塞，室颤发生率高。 猫耐受心肌梗塞的能力强。 若做开胸冠状动脉结扎试验，兔是首选动物。 测试心肌耐缺氧试验时应选择大鼠，因为试验可以同时测定心脏的各种血流动力学变化，用于耐缺氧与血流动力学改变的关系分析。 心血管系统疾病研究中的选择 坚持 由于兔、羊、豚鼠等草食动物的消化系统与人的截然不同，不能选择此类动物作为研究消化系统疾病的模型。 犬有发达的消化系统，拥有与