气道重塑(重构)与目前对策.ppt

已review 气道平滑肌细胞增厚是哮喘气道重建的主要特征，一个通过对变应原诱导的气道重塑小鼠模型的研究，对比了激素治疗和孟鲁司特对这一重塑过程的疗效。 治疗组的BALB/c 小鼠于第0天和14天接受腹腔注射卵清蛋白（OVA）致敏，之后从第14天到第75天定期接受鼻吸入100 μg or 50 μg卵清蛋白。 在第73天，随机分配的小鼠皮下分别放置微量泵，从73天到163天分别释放孟鲁司特 1 mg/kg (OVA/MK group), 地塞米松1 mg/kg (OVA/DEX group), 孟鲁司特 mg/kg + 地塞米松 1 mg/kg (OVA/MK + DEX group), 或盐水 (OVA/saline group) 。盐水对照组则在0天和14天腹腔注射 生理盐水（含铝佐剂），然后从第14天起每天吸入生理盐水（不含铝佐剂）。.在第73天和第163天，所有小鼠进行气道激发试验，取肺组织进行分析。 A图和B图是163天肺组织标本，和盐水对照组相比，OVA致敏小鼠的气道平滑肌出现持续增厚(p0.0001).。单用孟鲁司特和孟鲁司特+地塞米松联合治疗组和未经治疗的卵清蛋白/盐水组相比，都能观察到显著的平滑肌体积减少 (p0.0001 vs.)，而单用地塞米松组则没有明显的效果。1 同样，卵清蛋白致敏小鼠肺间质和血管周围胶原沉积和纤维化显著增多，单用孟鲁司特和孟鲁司特+地塞米松联合用药组都能减少气道上皮层下胶原的沉积，而单用地塞米松则达不到这样的效果。 此研究提示激素治疗对哮喘气道平滑肌增殖没有影响，而用孟鲁司特能够逆转这一重塑过程。 已review * 已review 孟鲁司特减少气道肌成纤维细胞数量的临床观察，20名轻度哮喘患者分别分入安慰剂组，孟鲁司特组，进行8周的治疗，对比治疗前后患者在LDAC（低剂量变应原激发 ）后气道肌成纤维细胞的减少情况，如上图所示，孟组（实线）相对安慰剂组（虚线）显著的减少了气道成纤维细胞的增殖。 * ECP是一有力的细胞毒性分泌蛋白，具有杀细菌及病毒的特性，血清中ECP水平反映了机体循环池中EOS激活的程度，在哮喘、毛支、AD、类风湿性关节炎、感染中均有升高。在RSV毛支较非RSV毛支中升高更明显。 1985年，Katahira报道表现为哮喘样症状的MP感染的孩子44%合并血EOS升高，这些孩子咳嗽持续时间长，干咳或有痰； ECP对人呼吸道上皮细胞具有毒性作用，并刺激人肥大细胞的组胺释放，并促进气道高反应的发生 半胱氨酰白三烯经典作用 收缩气道平滑肌 促进炎症细胞在气道的聚集和粘附 增加粘液分泌，降低纤毛转运能力 增加血管通透性 引起气道高反应性 引起气道重塑 林江涛、殷凯生，哮喘防治新进展专题笔谈，人民卫生出版社，第1版，2008；134-41 白三烯调节剂的药理作用 抗炎作用 -降低气道组织EOS水平,缩短EOS寿命 -抑制炎症介质和细胞因子释放（主要抑制TH2类） -诱导炎症细胞凋亡（EOS,淋巴细胞）【泊比司特】 降低气道高反应 扩张支气管，改善肺功能 抑制气道重塑 林江涛、殷凯生，哮喘防治新进展专题笔谈，人民卫生出版社，第1版，2008；134-41 Mullol J, J Biol Regul Homeost Agents. 2010;24(4):403-11. LTRA抑制气道重塑的机制 抑制气道内EOS浸润和脱颗粒，阻断产生CysLTs的主要细胞—EOS的作用 抑制LTD4对ASM的分裂刺激 抑制气道上皮细胞生长因子受体（EFGR）表达，从而减少杯状细胞化生 抑制LTD4刺激肌成纤维细胞产生胶原沉积 LAMA对气道重塑的影响 在急性哮喘模型，噻托溴铵无抗炎活性 在慢性哮喘模型，噻托溴铵能显著减轻平滑肌增厚和气道周围胶原沉积、抑制炎性细胞浸润和Th2类细胞因子产生 噻托溴铵尚可抑制M3受体表达、上调M2受体表达 Ji Young Kang, et al. Ann Allergy Asthma Immunol, 2012;109:29-35 噻托溴铵在急、慢性哮喘模型中BALF细胞总数及分类的影响 Ji Young Kang, et al. Ann Allergy Asthma Immunol, 2012;109:29-35 部分生物制剂对哮喘气道重塑的作用 抗IgE抗体 一项小鼠慢性哮喘模型试验显示，抗IgE治疗可抑制气道炎症，同时可改善部分重塑指标如肺组织胶原、羟脯氨酸和平滑肌肌动蛋白含量； 动物试验及临床研究提示抗IgE可能是干预气道重塑的较好方法 抗IL-5抗体 动物实验提示阻断IL-5有可能通过抑制EOS分泌TGF- β而干预气道重塑 结 语 气道重塑