课件：青光眼药物治疗的回顾和展望.pptVIP

促黑素（melanocortins） 已经被证实其在正常眼的房水中也存在。 有实验发现在生理剂量下促黑素即可引起眼压较为持久的下降。实验中没有副反应。 促黑素和其类似物因其降低眼压的能力、很少出现的副反应以及抗变应性抗炎特性有望成为新的抗青光眼药物【45】 溶血磷脂酸和鞘氨醇 LLPA、 SIP是生理性内皮分化基因受体兴奋剂， 可以通过增加肌球蛋白轻链磷酸化和活化RhoGTPase的活性降低离体猪眼的房水外流易度而降低眼压。 这个结果可能显示了房水外流的一种生理性负性调节机制【47】 神经保护类药物 虽然发现并研究了不少神经保护的药物，但只是作为降眼压的辅助治疗，且疗效并不很确切。应用于青光眼的神经保护药物要满足四条标准： 1、视网膜和视神经上要有特定的受体。 2、靶受体的激活应能增强相应神经元的耐损伤能力。 3、药物在安全的药理学剂量下应能分布到视网膜和视神经。 4、青光眼的神经保护药物应经过临床验证 外源性神经营养因子 目前认为至少存在四种可溶性的对光感受器有营养保护作用的神经营养因子家族: FGF、表达b-FGF的细胞不仅有神经胶质细胞还有光感受器细胞、双极细胞 CNTF、由施万细胞合成并储存在细胞内，浓度也较高 BNDF、目前认为BDNF是对RGC作用最强的神经营养因子。玻璃体内注射BDNF明显提高RGC存活率且能促进轴突再生【51】 IGF主要与组织的增殖和分化有关，在眼内主要分布在神经节细胞层和内核层【48】 谷氨酸受体拮抗剂 谷氨酸通过其受体介入了青光眼RGC的调亡， 玻璃体腔内高浓度谷氨酸本身就能直接杀死RGC。 许多研究证实谷氨酸受体拮抗剂的应用可以减轻和预防RGC的不可逆损伤。 此类中较有代表性的是美金刚(Memantine)。是金刚烷胺的衍生物 谷氨酸受体拮抗剂有七类【53】 （1）非竞争性阻滞剂，如：HU-211, MK801, Memantine； （2）竞争性拮抗剂； （3）甘氨酸位点的拮抗剂 ，如犬尿喹啉酸； （4）内源性或外源性多胺，拮抗非NMDA的谷氨酸受体； （5）突触前抑制，通过防止膜去极化来阻断谷氨酸的释放； （6）NMDA受体上的二硫键的结合，阻止NO的产生； （7）电压依赖性钙离子通道的阻滞 美金刚(Memantine)。是金刚烷胺的衍生物， 非选择性NMDA受体阻滞剂，本是神经科用于治疗Alzheimer’s病和震颤麻痹的药物。 实验发现它可以阻止大鼠或猴实验性青光眼过度的NMDA受体活性增强，而不会影响神经节细胞正常生理功能下所需的NMDA受体的活性， 从而减轻NMDA受体活性增强导致的节细胞调亡，一定程度上减缓或减轻视野的损害。 并且它和受体结合的时间较短，因而临床耐受性较好。 是一种很有前途的神经保护类药物。第二代衍生物硝基美金刚的效果优于美金刚【54，55】 钙离子通道拮抗剂 青光眼RGC调亡的多种机制均与细胞内Ca2＋的改变有关。 钙离子通道阻滞剂通过抑制Ca2＋和细胞内Ca2＋释放阻断兴奋性氨基酸介导的毒性， 同时还具有抑制自由基，增加血流和稳定细胞膜的作用。 给予POAG患者异博定【56】 青光眼视神经损害的进展明显慢于对照组； 对于正常眼压性青光眼，随访3～4年，所有口服异博定的患者视神经损伤均无进展，而对照组进展达44％。 在实验室和临床研究中发现，钙离子通道拮抗剂具有降眼压作用。 Abelson等发现在高眼压患者，0.25％异博定点眼可引起眼压迅速持久的下降【57】 Schroeder等【58】的研究表明异博定的降眼压作用可能由于促进了房水外流 一氧化氮途径的抑制剂 一氧化氮是在NOS作用下由L-精氨酸产生，具有自由基的性质，可损伤神经细胞。 抑制NO可保护缺血和兴奋性毒素介导的神经元损伤【59】。 抑制NO的途径有：（1）抑制NOS活性，对 NOS抑制剂可完全阻止NOS合成NO （2）调节谷氨酸代谢：抑制NO合成。 （3）抑制NOS的合成：皮质类固醇激素抑制细胞因子对诱导型NOS的诱导。 （4）抑制NO的作用：美蓝可抑制NO的作用 氧自由基清除剂 缺血再灌注损伤能产生大量的氧自由基，它们能直接与脂质、核酸蛋白发生发应， 同时又可促使兴奋性毒素的释放，两者共同作用加速神经元死亡【60】。 氧自由基清除剂包括过氧化物酶、超氧化物歧化酶等内源性酶系统，以及维生素C及维生素E等抗氧化的维生素。 也有研究发现天然的叶黄素和玉米黄素也可以对高眼压动物模型的神经节细胞有抗氧化损伤的保护作用【61】 线粒体膜稳定剂 随着对与细胞调亡机制的不断深入了解，发现线粒体也参与了细胞的调亡过程。 前面所述的溴莫尼定就可以在一定程度上通过降低线粒体内膜的电位来减缓调亡损伤 CGP3466B在神经变性动物模型中就表现出了能够维持线粒体完