浅谈默沙东PD-1抗体药治疗梅克尔细胞癌 II期临床结果 v2.docx

浅谈默沙东PD-1抗体药治疗梅克尔细胞癌 II期临床结果 v2 第 PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 7 页第 PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 7 页 浅谈默沙东PD-1抗体药治疗梅克尔细胞癌 II期临床结果 PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一代抗癌免疫疗法，作为这一疗法的先驱，美国默沙东的PD-1 抗体pembrolizumab（商用名Keytruda）在2014年首次被FDA批准用于黑色素瘤患者。美国前总统卡特就受益于该药物，在晚期黑色素瘤术后发生脑转移的情况下采用了Keytruda疗法，4个月后病灶完全消失。卡特是幸运的，因为还有相当一部分肿瘤患者是用药后没有改善的，制药公司一直致力于寻找有效的生物标记物，用于开发伴随诊断产品，帮助医生找到最可能从免疫疗法中获益的患者。 在刚刚结束的Keytruda用于治疗梅克尔细胞癌（Merkel-Cell Carcinoma）的II期临床实验中，研究者欣喜的发现该药物对晚期梅克尔细胞癌患者的客观缓解率达到56%，且可能带来生存获益，但也存在一些隐忧。该单抗对相当一部分患者无效，而且对于治疗无效的原因尚不明确，这就意味着有待发现合适的伴随诊断生物标记物。该结果发表在2016年4月的《新英格兰医学杂志》上。 PD-1抗体疗法的机制在于肿瘤细胞依靠其表面的PD-L1蛋白，结合免疫细胞（主要是T细胞和NK细胞）表面的PD-1分子，使免疫细胞失去杀瘤活性。而PD-1抗体阻断了该通路，相当于撤掉了肿瘤细胞的“保护伞”。正因为如此，很多基于PD-1或PD-L1抗体药都采用PD-L1伴随诊断试剂盒，用于筛选PD-L1高表达的肿瘤患者。 免疫细胞和肿瘤细胞上常见的免疫检验点示意图，图片来源Ott, et al, 2013 本研究比较了PD-L1阳性和阴性的肿瘤患者对抗体疗法的有效率，发现没有差异。 梅克尔细胞癌还有一个特点是80%肿瘤患者伴随细胞多瘤病毒（MCPyV）感染，且患者的荷病毒量会随着癌症的好转而降低。因此研究者还尝试比较了MCPyV病毒阳性和阴性的患者对抗体治疗的反应，发现没有影响。此外，免疫组化打分显示，CD8 T淋巴细胞的肿瘤侵润程度也跟治疗有效率没有相关性（图片未显示）。 病毒阳性和阴性的患者治疗后病灶面积的变化 尽管如此，研究者还是有一些新突破，借助PerkinElmer的多光谱免疫荧光染色成像方案，他们对肿瘤细胞和免疫细胞进行了标记，下图中可见6种颜色标记的肿瘤细胞和免疫细胞，研究者还用inForm 软件对肿瘤区域和基质区域进行划分和细胞类型的识别和统计，结果发现在用药前后细胞的分布状态有很大区别。 治疗前后患者样本用PerkinElmer Opal免疫荧光试剂盒标记后用Vectra成像的结果。黄色为CD8、红色CD68巨噬细胞、白色PD-1、绿色PD-L1、橙色为肿瘤标记物NSE 用药前大量CD8阳性T细胞集中在肿瘤-基质边界区，包括部分巨噬细胞侵润（红色箭头）。并且PD-L1阳性的肿瘤细胞也大量分布在肿瘤边界，与PD-1阳性的淋巴细胞紧邻（蓝色箭头），而瘤中心区域PD-L1阳性的细胞少，这与肿瘤“适应性免疫逃逸”机制有关。用药后（右图）肿瘤细胞被清除，免疫系统依然处于活跃状态（白星示淋巴细胞生发中心），但T细胞和巨噬细胞呈弥散分布。 借助于这一组织水平多标记和智能分析系统，研究者还可以深入研究T肿瘤侵润淋巴细胞（TIL）的组成、密度和位置关系、与肿瘤的距离等。还可能发现新的免疫阻止点，揭示复杂微环境对治疗方案的影响，帮助医生更精准的筛选患者。众多的肿瘤免疫疗法正在开发中，希望这项新技术能够更好的帮助研发人员。 抗体和Opal试剂盒中的染料信息，摘自文章补充材料。 参考文献：Paul T.N, Shailender B, et al. PD-1 Blockade with Pembrolizumab in Advanced Merkel-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2016 如对文章中涉及的多色荧光技术细节感兴趣，请点击文章末尾的链接，查看往期精彩文章，或联系PerkinElmer技术支持： HYPERLINK mailto:LSTMarketing.China@PERKINELMER.COM LSTMarketing.China@PERKINELMER.COM！我们的技术专家将竭诚为您服务！