儿童急性白血病的精准化诊治.doc

中华医学科技奖形式审查结果公布 年份 2018 推荐奖种 医学科学技术奖 项目名称 儿童急性白血病的精准化诊治 推荐单位 推荐单位：武汉医学会 推荐意见： 急性白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，其治疗疗程长，花费大，给国家社会带来沉重负担。20多年来，金润铭教授领导的项目组在儿童白血病领域进行了深入研究，获得一系列原创性成果，使儿童白血病诊治更加精准化。近年来，该成果应用于全国20余家三甲医院 ，显著提高了儿童白血病临床诊疗水平。该项目科学性强、临床意义重大，其成果整体达到国际先进水平。急性白血病是儿童恶性肿瘤中最常见的一种，严重威胁小儿生命和健康。随着免疫学、分子遗传学的进展，儿童白血病的治愈率不断提高，但仍有20%左右的患儿出现复发或耐药，最终导致治疗失败，因此儿童急性白血病的精准个体化诊治是医务者努力的方向。华中科技大学附属协和医院儿科血液病房自1998年开展儿童白血病诊治以来，我们大数据检测并总结了中国急性白血病患儿免疫表型及分子遗传学特点；发掘了新的白血病预后不良基因；建立了微小残留病（MRD）、化疗药物浓度及基因组学的检测技术以评估预后并指导治疗；联合免疫治疗并探索中成药在儿童急性白血病治疗中的潜力，不断完善了MICM诊断及分层个体化治疗，优化了化疗方案，改善了白血病患儿的预后。我单位认真审阅了该项目材料，确认材料真实有效，同意推荐 。 项目简介 急性白血病是儿童恶性肿瘤中最常见的一种，严重威胁小儿生命和健康。随着免疫学、分子遗传学的进展，儿童白血病的治愈率不断提高，但仍有20%左右的患儿出现复发或耐药，最终导致治疗失败，因此儿童急性白血病的精准个体化诊治是医务者努力的方向。华中科技大学附属协和医院儿科血液病房自1998年开展儿童白血病诊治以来，大数据检测并总结了中国急性白血病患儿免疫表型及分子遗传学特点；发掘了新的白血病预后不良基因；建立了微小残留病（MRD）、化疗药物浓度及基因组学的检测技术以评估预后并指导治疗；探索免疫治疗、中成药在儿童急性白血病联合治疗中的潜力；不断完善了MICM诊断及分层个体化治疗，优化了化疗方案，改善了白血病患儿的预后。1. 优化儿童急性白血病规范化诊疗方案：儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的化疗方案从XH-99、CCLG-2008到目前的CCCG-2015，急性髓系白血病（AML）的化疗方案从XH-99、协和2007到目前的CCCG-2015，诊治过程中我们严格按照方案执行，方案结束后作统计分析以指导新方案的修订。近年来我们的儿童白血病治愈率明显提高，ALL患儿的5年无病生存率为87.7%，AML患儿的五年无病生存率为50%左右。2. 发掘了急性白血病预后不良因素：分析总结了儿童急性白血病免疫学、分子遗传学特点及其与临床预后的关系，对于预后评估有一定指导意义；发现与急性白血病预后不佳相关的基因如EVI1、RIZ1和Ik6，可作为微小残留病的监测指标。其中，我们通过检测ALL患儿骨髓标本中Ik6的表达发现，Ik6是儿童ALL预后不佳的独立因素，与耐药及复发密切相关。进一步体内外实验表明，Ik6可通过激活Akt/Foxo1信号通路抑制白血病细胞的凋亡；体外沉默Ik6表达，可抑制肿瘤细胞的增殖，促进凋亡并增加化疗敏感性，Ik6是难治复发ALL治疗的潜在靶点。3. 建立了微小残留病、化疗药物基因组学的检测技术：通过对上千例患儿骨髓标本的检测，我们利用流式细胞术、RT-PCR等方法建立了微小残留病监测系统，并据此调整危险度及治疗。同时，我们还开展了化疗药物MTX浓度及MTX和6-MP基因多态性检测，据此按照病人个体化特点调整药物剂量，使药效最佳的同时尽量避免严重副反应的发生。4. 联合免疫、中成药的综合治疗：对部分化疗后MRD仍为阳性的急性白血病患儿，我们采用DC-CIK细胞免疫治疗，发现该治疗对儿童急性白血病微小残留病有明显的清除优势。此外，我们发现中成药槐耳在体外可抑制Akt/Foxo1信号通路促进白血病细胞的凋亡，故此推测其在儿童白血病的联合治疗中具有一定价值。以上成果不仅在理论上有一定突破，而且形成了一套规范有效的儿童急性白血病临床诊治方案，经多家医院推广应用，效果良好。 知识产权证明目录 序号 类别 国别 授权号 授权 时间 知识产权具体名称 发明人 无 代表性论文目录 序号 论文名称 刊名 年,卷(期)及页码 影响 因子 通讯作者（含共同） SCI 他引次数 他引总次数 通讯作者单位是否含国外单位 1 A correlation study of immunophenotypic, cytogenetic, and clinical featu