达格列净-肾脏在2型糖尿病血糖调控中的作用.ppt

创新机制-肾脏在2型糖尿病血糖调控中的作用 2型糖尿病主要治疗目标之一是重建患者的血糖平衡1,2 1. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. /pub/guidelines/. Accessed September 5, 2010. 2. DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88(4):787‐835. 目标HbA1c水平 葡萄糖输入 葡萄糖吸收和清除 DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795. 高血糖 “八重奏”发病机制，独缺肾脏靶点的治疗手段 肠促胰岛素 DPP-4 抑制剂 磺脲类药物 AGI 二甲双胍 GLP-1 RA 促进饱感、降低食欲 二甲双胍 二甲双胍噻唑烷二酮类药物 ？ 肾脏在葡萄糖处置中有三个关键作用 禁食状态下通过糖异生为机体贡献约20-25%的能量 依赖于游离脂肪酸的氧化，作为能量的主要来源 1. 肾皮质中葡萄糖的产生 Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142. 禁食状态下，机体约10%的葡萄糖在此摄取 以葡萄糖作为唯一能量来源 2. 肾髓质中葡萄糖的利用 从肾小球滤过的葡萄糖通过重吸收重新释放入血 近曲小管葡萄糖的重吸收需要能量 3. 肾单位中葡萄糖的重吸收 重吸收葡萄糖≈180 g/d 滤过葡萄糖≈180 g/d 健康人群中 FFA=游离脂肪酸. 因此，肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用 Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142 Wright EM et al. J Intern Med. 2007;261:32-43. 葡萄糖的滤过~180 g/d 葡萄糖的重吸收 ~180 g/d 葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环 葡萄糖输入~250 g/d: 饮食摄入~180 g/d 葡萄糖生成~70 g/d 糖异生 (肝脏, 肾脏) 肝糖原分解 (肝脏) 葡萄糖利用~250 g/d: 脑 ~125 g/d 肾脏 ~25 g/d 身体的其他部分~100 g/d 每日滤过和重吸收180g葡萄糖 体内的葡萄糖稳态平衡：净余～0g/天 正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意图1,2 Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782-790. Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681. 肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠-葡萄糖共转运蛋白 (SGLTs) SGLT-1 and GLUT1 SGLT-2 and GLUT2 集合管 近曲小管 肾小球 远曲小管 葡萄糖滤过 S1 ~90% S3 ~10% 髓袢 葡萄糖重吸收 无/痕量葡萄糖排出 SGLT：钠-葡萄糖共转运蛋白; GLUT：易化扩散的葡萄糖转运蛋白 GLUT 家族 易化扩散的葡萄糖转运蛋白. 被动双向转运. 13 个亚型 (GLUT1–12 和 H+/肌醇转运蛋白[HMIT]). SGLT家族 钠-葡萄糖共转运蛋白 主动单向转运 6个亚型(SGLT1–6). SGLT1 (小肠刷状缘和近端小管S3 段) SGLT2 (近端小管S1和S2段) Zhao F, Keating AF. Curr Genomics 2007;8:113–28. Wright EM, et al. Physiology.2004;19:370–6. SGLT转运机制示意图：钠-葡萄糖跨细胞膜共转运 SGLT2特异性高、选择性高，是最重要的葡萄糖转运体 Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43. SGLT1 SGLT2 部位 肠道，肾脏(S3) 肾脏(S1， S2) 肾脏内的功能 重吸收任何未被SGLT2重吸收的葡萄糖 负责肾脏葡萄糖重吸收的 主要转运体 糖特异性 葡萄糖或 半乳糖* 葡萄糖 葡萄糖亲和力 高 Km=0.5 mM 低 Km=2 mM 葡萄糖转运能力 低 高 *SGLT1基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻 肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿 Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883 0 8.3 m