骨质疏松机制和治疗药靶.ppt

骨质疏松的机制 和治疗药靶 一、破骨细胞与骨头吸收 破骨细胞来源于造血干细胞，与单核细胞和巨噬细胞相系密切。 M-CSF:巨噬细胞集落刺激因子 RANKL:破骨细胞分化因子 CTR:降钙素(calcitonin )受体 TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶 RANKL是破骨细胞生成的关键因子 破骨细胞的生成 从破骨细胞前体分化成多核的破骨细胞主要依赖于RANKL结合到破骨细胞中的受体RANK上，激活破骨细胞 RANKL（receptor activator of NF-κB ligand ）：TNF家族成员，起巨噬细胞集落刺激因子作用， RANKL在成骨细胞、骨髓基质细胞，以及T和B淋巴细胞中表达 RANK :RANKL受体 OPG: RANKL的可溶性受体，起抑制信号作用 RANK 信号通路 RANK 有三个TRAF结合基序，可募集6种TRAF蛋白 基序1募集TRAF6,激活6条主要的信号通路（Akt, NFATc1, NF-κB, JNK, ERK and p38) ，涉及破骨细胞的分化、功能和存活，其功能类似于TNF 和 IL-1，与免疫应答有关 基序2和3与那个TRAF结合还不是很清楚，都能激活NF-KB，基序2还激活P38，这两个基序涉及破骨细胞生成，是治疗骨质疏松的靶点 。 RANK 还含有一个IVVY基序，结合与TRAF无关的信号蛋白（？），介导Rac的激活，涉及破骨细胞骨架构架和破骨细胞谱系的定型，是治疗骨质疏松的靶点。 NFATc1, 在破骨细胞前体中表达，是破骨细胞生成的重要调节者 TRAF:肿瘤坏死困子受体相关因子 NFATc1: T细胞激活核因子c1 NFATc1破骨细胞分化的主要转录因子 成骨细胞分泌的RANKL和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，在巨噬细胞前体中，激活Fos的表达，后者又介导破骨细胞分化的主要调节者-T细胞激活核因子C1 (NFATc1) 的表达，诱导破骨细胞分化。 NFATc1可诱导破骨细胞表达的基因有： 抗酒石酸酸性磷酸酶（ TRAP ） 组织蛋白酶K（ cathepsin K ） 氯离通道7（ Clcn7 ） MMP-9 ephrinB2 RANKL/RANK/OPG系统 Wnt信号与骨吸收 Wnt5a–Ror2 信号是破骨生成的重要信号， Wnt5a 从成骨谱系细胞中分泌，结合成破骨细胞前体细胞上的Ror2t和其受体复受体上，激活Jnk，以致 cJun 募集到RANK 启动的SP1上，促进RANK的表达，增强RANK诱导的破骨细胞的生成。而 GST-sRor2是抑制骨形成。 非经典的Wnt信号能提高RANKL的水平，能促进骨吸收 破骨细胞的激活 RANKL结合到 RANK后，激活一些关键的转录因子和酶，促进破骨细胞的分化、增值、多核化、激活和存活，深入诱导骨吸收。 破骨细胞在激活后，在整合素αvβ3 的帮助下，破骨细胞粘附在骨表面，形成一个封闭区，质子泵和氯离子通道打开，产生高酸性的微环境，催化破骨细胞酶 cathepsin K 的活性，降解胶原，分解骨头。 整合素结合到骨表面上，激活整合素依赖性蛋白激酶Src 激酶信号。 二、成骨细胞与骨形成 成骨细胞来源于间质干细胞(MSCs) 成骨细胞生成涉及核心转录因子Runx2 Osteopontin:骨桥蛋白 Osteocalcin:骨钙素 Sclerostin:硬骨素 DMP-1：牙本质基质蛋白 I COll I :胶原蛋白 I TNAP：组织非特异性碱性磷酸酶 Runx2 是成骨形成必需的转录因子 在I型胶原蛋白弱表达的前成骨细胞中，可以检测到Runx2的表达，然而在表达骨钙素 (OC) 的成熟成骨细胞中， Runx2 的表达下降 。随着成骨细胞转化成能表达CD44, DMP1 和 MEPE的骨细胞，硷性磷酸酶降低，而OC升高。 Runx2的表达和转录活性受成骨细胞分化过程中的多种蛋白质严格调节。 Runx2是骨形成过程中成骨细胞分化、基质产生和矿化必需的转录因子 Col1A1:胶原1型蛋白α1 ALP:碱性磷酸酶 OPN:骨桥蛋白 BSP:骨唾液酸蛋白 OC:骨钙素 MEPE:细胞外磷糖蛋白基质 DMP1:牙本质基质酸性磷蛋白 剌激成骨细胞分化的生长因子 两个生长因子家族刺激成骨细胞从MSCs分化，它们都能调节Runx2的表达 Wnt TGF家族 Wnt信号通路 β-catenin 依赖性经典通路 β-catenin 非依赖性非经典通路 DDK1抑制Wnt信号 β-catenin 稳定化后，转移到核，与TCF结合，促进基因表达，这些基因包括：cyclin D1, c-myc, c-jun, VEGF、 Runx2、 Osx，以及一些与细胞生长相关的生长因子，如：TGF-β等 DKK1能