1000153药物化学_第十章抗生素_1002.ppt

抗生素的定义 抗生素的发展史 抗生素的来源 分类 抗生素的作用机理 抗生素的定义 抗生素是指某些微生物在代谢过程中产生的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构的化合物，这些物质只要极低的浓度就可以抑制或杀灭其他病原微生物或者肿瘤细胞。 抗生素的发展史 1929年，Fleming报告当葡萄球菌培养的平板上污染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落的现象 1940年，Florey和Chain联合有关的基础和临床研究结果，发现可以供临床使用的青霉素 以后，不断有新的抗生素问世，链霉素（1944年），氯霉素（1947年），金霉素（1948年），土霉素（1950年），红霉素（1952年），卡那霉素（1957年），庆大霉素（1964年） 1962年 研制出第一代头孢菌素 抗生素的来源 微生物合成（发酵，提取纯化） 为我国抗生素的主要来源 化学方法全合成 少数，如氯霉素 半合成 在来源上所占比例逐渐上升。 抗生素的作用机理 干扰细菌细胞壁的合成（ β –内酰胺类抗生素 ，磷霉素，万古霉素） 损害细菌细胞膜（多粘菌素B，两性霉素B） 抑制细菌蛋白质的合成（氨基糖苷类，大环内酯类，氯霉素） 抑制细菌核酸合成（利福平，灰黄霉素） β –内酰胺类抗生素的基本结构类型 β –内酰胺类抗生素的基本结构类型 β –内酰胺类抗生素的基本结构类型 β –内酰胺类抗生素的基本结构类型 发展 1929年，Fleming报告当葡萄球菌培养的平板上污染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落的现象 1940年，Florey和Chain联合有关的基础和临床研究结果，发现可以供临床使用的青霉素 1941年广泛用于临床 1960年左右，半合成青霉素工作成功 1962年 研制出第一代头孢菌素 结构特点 青霉素类由β –内酰胺环与氢化噻唑环骈合而成，头孢菌素类是由β –内酰胺环与氢化噻嗪环骈合而成 青霉素类母核中由3个手性C（C2，C5，C6），头孢菌素类有2个（C6，C7） 天然产物的构型： 青霉素类：2S，5R，6R 头孢菌素类：6R，7R 立体化学：β –内酰胺环与氢化噻唑（噻嗪）环折叠成L型 天然青霉素有７种 青霉素是霉菌属青霉菌所产生的一类抗生素的总称，一共有7种，其中以青霉素G效用较好，产量最高 苄青霉素 （2）不稳定性 β –内酰胺环是青霉素中最不稳定的部分，原因是 1、四元环和五元环稠合，环的张力大 2、两个环不在同一平面，产生了一个亲电中心（羰基碳）和一个亲核部分（N） 青霉素的过敏 原因： 1、外源性杂质如青霉噻唑酸（半抗原） 2、内源性过敏源：高聚物 3、抗原决定簇是青霉噻唑基 耐酸青霉素结构特点 耐酶青霉素结构特点 侧链靠近母核，有一定的空间位阻，空间位阻决定耐酶活性 侧链上如为芳环，应有两个邻位取代基（取代基可以任意大小），如为五元环，则两个取代基中必须有一个有较大的体积 异恶唑青霉素类中，如芳环上引入卤素，活性增强，且可以口服 广谱青霉素的结构特点 α –碳原子发生取代，其抗G+的作用略有下降 当引入亲脂性基团时，如Cl，CH3，降低对G-的作用，但对G+的影响不大 当引入亲水性基团如OH，NH2，COOH时，对G- 的作用明显增强，当引入SO3H时，抗绿脓杆菌的作用加强 当α引入基团时，形成新的不对称中心，D-型作用强。 特点 头孢菌素的结构改造目的 扩大抗菌谱，提高抗菌效力 增加稳定性，特别对酶 改善口服吸收效果 顺反异构 头孢菌素类的构效关系小结 1、β –内酰胺类抗生素作用机理 细菌细胞壁 粘肽 粘肽转肽酶 抑制交联反应 2、β –内酰胺酶抑制剂 1、1976年Brown首先从带棒链霉菌中分离到克拉维酸（棒酸）－－氧青霉素类 2、碳青霉烯类 发展于20世纪70年代，76年Merck的科学家得到硫霉素，但稳定性差 半合成修饰物—亚胺培南 概述 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素，最早发现的是金霉素，其次为土霉素，最后是四环素。他们的结构特点是都具有丁省烷的结构，也称氢化骈四苯 四环素类是广谱抗生素，用于各种G+和G-的感染，对某些滤过性病毒、原虫等也有作用。但临床广泛应用以后，细菌对这类抗生素产生了耐药，再者，结构对酸碱不稳定，因此开展了半合成四环素类的工作 半合成四环素类 C6 β -羟基的除去 C6 甲基的除去 C6 β -羟基、C6 甲基同时除去 C6 β -羟基、C6 甲基同时除去，C7引入二甲氨基 C2 取代基的改变 6位以S代替 氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇（氨基环己多元醇）结合成的碱性苷