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FDA药物相互作用研究指南 药学部 卢进 2010.7.13 介绍内容 简介 药物相互作用研究的背景知识 药物相互作用研究的一般策略 体内药物相互作用的实验设计 药物代谢酶的确认 CYP酶抑制/诱导作用的体外评价 P-gp底物和抑制剂的体外实验研究 简介 2006年9月 简介 指南为新药和新生物制品的研发者提供了： 简介 内容涉及药物相互作用研究的全过程 包括： 实验设计 研究人群或体外研究用细胞、微粒体 探针底物、抑制剂、诱导剂的选择 观察指标、样本量和数据统计分析，等 除了代谢性药物相互作用以外，还对P糖蛋白介导的药物相互作用的研究方法给予了详细的指导 （与1999年版本相比的增加内容） 1.药物相互作用研究的背景知识 同时,药物转运蛋白相关的药物相互作用受到越来越多的关注 如:P-gp、有机阴离子转运蛋白（OAT），等。 表一：人类主要的转运蛋白和已知的底物、抑制剂、诱导剂 2.药物相互研究的一般策略 根据体外代谢、已知和诱导实验的结果及体内代谢实验数据确定体内相互作用研究必要性。 流程图 目前尚未发现CYP2D6酶被诱导的情况，而CYP2C,CYP2B和P-gp是可以和CYP3A一起被诱导的。 CYP3A对所有已知的诱导剂都很敏感。 因此，考察受试药物能否能够诱导CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19和CYP3A时，只需要体外考察对CYP1A2和CYP3A酶的诱导情况即可。 若体外实验显示受试药物对CYP3A无诱导作用，那么就可以免做对CYP2C和CYP2B的诱导研究。 3.体内药物相互作用实验设计 实验设计 研究群体 底物和作用药物的选择 给药途径 给药剂量 3.1实验设计 思路：比较底物（S）浓度在有和没有作用药物（I）时的变化情况。 随机交叉法 （先服用S后服用S+I组、先服用S+I组后服用S组） 单次序交叉法 （总是先服用S后服用S+I组、或相反） 平行设计 （一组服用S,一组服用S+I） 设计方案时应该注意： ( 1)如果实验需要达到稳态血药浓度而底物或作用药物和(或)其代谢物的半衰期较长,此时不能采用额外给予一个负荷剂量的方法加快达到稳态 。 (2)如果作用药物是一个快速可逆的抑制剂,其服用时间应该在测定当天服用底物前或同时服用,这样才能增加其敏感性。 对于基于作用机制的抑制剂(如红霉素) ,在服用底物药物前服用作用药物可以放大相互作用强度。 如果作用药物(抑制剂或诱导剂)的吸收受多种因素的影响(如胃pH值) ,则需要采取适当的方法控制吸收方面的变化。 ( 3)为了排除由于食物、饮料、果汁等影响代谢酶和转运蛋白而引起误差,指南建议实验过程中要严格控制饮食。 3.2 研究群体 一般是健康受试者。 在特定环境下，受试药物表现的治疗效果或者药效学效果不在健康者身上出现，此时要从患者群体中招募受试者。 药物相互作用的程度可能因受试者某个具体CYP酶的基因型不同而有所差异。 3.3 底物和作用药物的选择 表二：指南推荐的CYP酶底物。 “鸡尾酒”模式 释义：在一个实验中受试者同时服用多种CYP酶底物。 实验设计需考虑下列因素： (1)一种特定酶的底物对该酶具有较高的选择性; (2)底物之间没有相互作用发生; (3)受试者的数量达到统计学要求。 (4)药物浓度变化在安全范围内; (5)入选的CYP酶都参与药物代谢消除; (6)药物其他代谢途径或者不被抑制的途径的药物清除率低。 评价： 这种鸡尾酒实验的阴性结果可以免除对其中某个具体酶的进一步评价,然而阳性结果则需要进一步的体内研究。 鸡尾酒实验可比单个相互作用研究提供更多的信息,而结论的确定程度取决于药物其他不被抑制的代谢途径的清除率分数(清除率分数越小,确定程度越高) 。 如果单一的相互作用实验显示抑制效应可以导致严重的安全隐患,则不能进行鸡尾酒设计法。 3.4 给药途径 受试药物的给药途径应与将来临床应用的方式一致。 体内相互作用研究采取的给药方式取决于未来上市剂型。 3.5 给药剂量 实验设计应尽可能将底物和作用药物相互作用的结果最大化，因此指南推荐作用药物（抑制剂/诱导剂）使用最大安全剂量和最短给药间隔。 当使用低于临床常用剂量的给药方案时，体内药物相互作用研究方案应在结果报告中进行讨论。 4. 药物代谢酶的确认 如果某个酶对药物的代谢量占整个药物消除量 25% ,则可以确认此酶是药物的主要代谢酶。 将药物和肝细胞或肝切片一起孵育,然后通过色谱方法分析孵育介质和细胞内药物浓度,这种方法可以直接获得氧化、水解或基团转移形成的代谢物,提供平行代谢还是先后代谢的信息。 另一种方法是用HPLC来分析孵育介质。实验还需要优化介质中受试药物浓度和孵育时间。临床预期的稳态血药浓度可以用来指导体外实验介质中药物浓度的选择。 有三种方法可以很好