自噬研究的相关知识.pptVIP

Atg9是迄今发现的唯一一个编码跨膜蛋白的Atg基因, 能通过影响膜泡运输对自噬发生起调控作用。营养物质缺乏 时, Atg9与Atg23、 Atg27结合, 将它们运 输至PAS; Atg9/mAtg9 在Atg5-Atg12-Atg16连接系统中, 首先由Atg7(E1)活化Atg12; 然后将Atg12传递给类Atg10（E2）最后, Atg12被传递到Atg5, 与Atg5的Lys共价结合形成Atg12-Atg5复合物。自噬发生时, Atg16和Atg12-Atg5结合，Atg16含有一个螺旋卷曲结构易于形成低聚物, 使得其能把更多的Atg12-Atg5连接起来形成巨大复合物。从而可能为参与自噬泡形成的蛋白质提供相互作用的平台。自噬发生时, 此复合物定位于隔离膜上, 参与 LC3-II的形成过程, 从而促进自噬泡膜的延长。 自噬发生过程中有两组类泛素化修饰过程, 分别发生在Atg5-Atg12-Atg16连接系统和Atg8/LC3连接系统中, 用于隔离膜的延长和自噬泡的形成。 Atg5-Atg12-Atg16复合物 Atg8/LC3 LC3：是酵母Atg8分子在哺乳动物中的同源物，是自噬发生的一个标志蛋白。 功能：促进自噬泡膜的延长和融合, 是自噬泡形成所必需的。 LC3合成后, 最初以pro-LC3形式存在, 然后立刻被Atg4B切割形成LC3-I。自噬发生时, 均匀分布于细胞质中的LC3-I被Atg7（E1）活化并与其形成硫酯键, 然后被传递给Atg3（E2）, 并最终在Atg5-Atg12-Atg16复合物（E3）的帮助下连接上一个PE分子, 形成具有膜结合能力的LC3-II。Atg16L的细胞定位决定了LC3成熟的位置, 并促进LC3-II结合到自噬泡上。 自噬小泡的成核需要含有ATG6(其哺乳动物同源蛋白命名为Beclin 1)的复合物, 这个复合物能够与第三类磷酸肌醇3 激酶VPS34 形成超级复合物并使其激活产生磷脂酰肌醇3 磷酸。 PI3P可以组装一些含有PX和FYVE结构域的蛋白质到早期自噬泡产生的位置, 促使自噬前体的形成。 ATG6/Beclin-1 Vps34是哺乳动物中的第III类PI3 K。在Vps34复合物中, Vps34因结合Vps15而被激活, 并进一步结合Beclin1形成Vps34-Vps15-Beclin1复合体。 功能：自噬发生时, Vps34-Vps15-Beclin和 多种自噬相关蛋白结合, 传递自噬信号促进自 噬发生。 Vps34/PI3K-Beclin1复合物 1、 如与Atg14结合形成Atg14-Vps34-Vps15-Beclin1复合物参与自噬泡的形成; 2、与VRAG结合形成VRAG-Vps34-Vps15-Beclin1在自噬泡成熟和运输中起作用。 3、 促进产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P), PI3P可以组装一些含有PX和FYVE结构域的蛋白质到早期自噬泡产生的位置, 促使自噬前体的形成。 自噬的分子机制 mTORC1：哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白复合物1 Atg12/LC3：两种泛素样加工系统，包裹自噬底物形成自噬体。 Atg12-Atg5-Atg16L1:与外膜结合，促进伸展 Atg5:决定膜伸展方向 LC3-Ⅱ：自噬体标志分子，判断诱导或抑制 Atg9:嵌膜蛋白来回循环移动活化该激酶复合物从而产生自噬分隔膜。 PE:磷脂酰乙醇胺 Physiological and pathological roles of autophagy 1、应激功能 细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。 在营养充足条件下，自噬发生处于较低水平，仅在胞质中去除受损和多余的细胞器以维持细胞内环境稳定，称为基本自噬。细胞营养缺失时，细胞立即启动自噬以维持胞质中氨基酸池的平衡，可通过合成新的蛋白质、能量生成和促进糖异生来避免细胞“饿死”。 自噬的生物学意义 2、防御功能 在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用。 某些细菌和病毒可逃离异噬途径，避免溶酶体 消化。李斯特菌属、志贺杆菌属、立克次体属等的 细菌可通过降解异噬体膜逃入细胞质。细胞能够通过自噬发挥先天性免疫作用，抵抗细菌入侵。结核杆菌通常定居于异噬体内，但可激活自噬途径被溶酶体酶杀死。 自噬也可以将病毒核酸转运至胞内感受器上激活天然免疫，还可以将病毒抗原递呈给 ＭＨＣ 类分子激活适应性免疫，发挥抗病毒作用。 4、延长寿命 细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。 如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。 长期减少热量摄入，在一些物种能延长寿命。 3、维持细胞