生物制剂的免疫原性探讨7.pptVIP

生物制剂的免疫原性探讨 内容 什么是免疫原性？ 免疫原性是指蛋白质药物引发机体免疫反应的能力 所有转基因改造的蛋白质分子都有免疫原性的风险 可能与治疗失败或不良反应相关 Jani M et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(2):213-22. Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109. 免疫原性反应的发生机制 Sethu S et al. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2012;60(5):331-44. IgG ADAb IgM IgG ADAb 各种TNFi分子能引起免疫原性的可能部位 Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109. 英夫利西单抗 阿达木单抗 英夫利西单抗，依那 西普，阿达木单抗 英夫利西单抗，依那 西普，阿达木单抗 英夫利西单抗，依那 西普，阿达木单抗 依那西普 根据抗药物抗体结合部位分为中和性抗体和非中和性抗体 Kiely PD. Rheumatology (Oxford). 2015. pii: kev356. PMID: Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109. van Schouwenburg PA et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(3):164-72. 与TNFi分子的互补决定区结合的抗药物抗体或者抗药物抗体与其它区域结合后，导致TNFi分子与TNF结合受干扰的称为中和性抗体 与TNFi分子的互补决定区以外区域结合抗药物抗体称为非中和性抗体 不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物的生物利用度 Kiely PD. Rheumatology (Oxford). 2015. pii: kev356. PMID: 影响免疫原性的因素 患者免疫状态 遗传易感性 疾病状态等… 给药量及频率 给药途径 联合用药 配方中的杂质 结构性特征 鼠源成分等… 检测类型 采样时机 治疗持续时间 抗药物抗体的检测 药物相关因素 患者个体特征 治疗相关因素 Jani M et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(2):213-22. 小结 所有异种蛋白质分子都有免疫原性的风险，导致抗药物抗体生成 根据抗药物抗体结合部位分为中和性抗体和非中和性抗体，但不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物的生物利用度 诸多因素会影响蛋白质药物的免疫原性 内容 TNFi是异种蛋白质分子均不可避免存在免疫原性风险 成人患者 抗药物抗体平均发生率 阿达木单抗 英夫利西单抗 依那西普 RA 5% ~10% 6% AS 与RA相当 Ps 8% 20~51% PsA 7~12% 15% CD 3% ~10% — UC 5% Humira美国药品说明书. Remicade美国药品说明书. Enbrel美国药品说明书. 阿达木单抗目前在中国获批适应症为RA和AS 根据(FDA)药物说明书描述的常见TNFi抗药物抗体发生率 首先，抗药物抗体的检测方法本身特点决定了 ——不同生物制剂的抗药物抗体阳性率之间无可比性 ELISA法是当前最常用检测方法 van Schouwenburg PA et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(3):164-72. 生物制剂 血清中的抗药物抗体 固体基质 任何检测方法都存在假阳性和假阴性 Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109. ELISA法常见的假阳性及假阴性 假阳性：其它蛋白分子结合药物Fc段 假阴性：抗药物抗体被溶解的药物截获、存在单价抗药物抗体 ADAb：抗药物抗体； ADAb ADAb ADAb ADAb, 抗药物抗体不是“非有即无”任何检测结果仅能用作参考 van Schouwenburg PA et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(3):164-72. 采用不同检测方法，检出的抗药物抗体并不相同 考虑到难以避免的假阳性和假阴性，以及诸多影响因素的存在，任何检测结果仅能用作参考 游离抗TNF药物 药物-抗药物抗体复合物 游离抗药物抗体 抗药物抗体生成 抗TNF药物水平 抗药物抗体检测方法 PK检测 （TNF捕获） 受多种因素影响不同药物的阳性率无可比性 三种生物制剂美国药品说明书均强调——抗药物抗体阳性率（ELISA）受多种因素影响，因此与其它药物数据直接比较会导致误导性结论 ELISA检出抗药物抗体阳性高度依赖于以下因素 Humira美国药品说明书.