课件：药理学抗中枢退行性疾病药.ppt

抗中枢退行性疾病药 中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis) 第一节 抗帕金森病药 PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。可分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。 原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起. 假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡 假说2：DA氧化－自由基学说 发病年龄：90%是50岁以后。 临床上：重要表现为运动徐缓，肌肉强直，静止震颤和姿势反射受损。严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状。 严重性：如不及时、有效的治疗，病情会呈慢性进行性加重，晚期往往会全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量。 多巴胺学说得到以下事实支持 1. 死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著减少，是正常人的5-10%。 2. 多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状。 3. 破坏黑质纹状体DA能N元的毒素MPTP和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹，诱发帕金森病综合症。 一、拟多巴胺类药 （一）多巴胺的前体药 左旋多巴(levodopa)： 是DA递质的前体物质： 酪氨酸→L-多巴→DA 作用及用途 2. 治疗肝昏迷 使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。 长期反应： 运动过多症：异常动作：手足、躯体、舌不自主运动，服用2年以上者，发生率：90％ 可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。 症状波动：服用3－5年后，40－80％出现症状波动：“开－关反应”。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司莱吉米，少量多次服药等方法防治。 精神障碍；10－15％出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗 药物相互作用 维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用。 （二）L-Dopa增效药 AADC抑制药：卡比多巴（α－甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC 心宁美：本品＋L-Dopa 1:4或10 司来吉米（丙炔苯丙氨）：MAO-B选择性抑制药，对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。 硝替卡朋：抑制COMT。 第二节 抗老年性痴呆药 老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍， 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失， 可分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。 AD病程3－20年，确诊后平均存活10年 先有精神死亡，继之肉体死亡 组织学变化特征：老年斑、神经元纤维缠结、淀粉样蛋白沉积 解剖学基础：海马组织萎缩 功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍 Ach－R变性，神经元数目减少。 治疗以改善症状为主： 胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药 改善脑微循环药、钙拮抗剂 一、胆碱酯酶抑制药 他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。另可：促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。可延缓病程1－12个月（注意肝毒性）。 多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药 石杉碱甲（Huperzine A）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药 二、脑代谢激活药 吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。 用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。 三、改善微循环药物 甲磺酸双氢麦角碱： α－R阻断药，扩管 抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。 脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等 四、钙拮抗剂 尼莫地平（Nimodipine)：组Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，增加供血供氧，减少缺血性脑损伤。并可降低脑血管周围组织病变。 蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。 缺血性神经元保护和VD。 * * 正常时黑质－纹状体有 正常时两者处于动态平衡状态，参与调节机体的运动机能。 多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用。 胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用。 轻症: 抗胆碱药和MAO-B抑制药 重症: L-dopa,无效者用DA-R激动药 ｛ 多巴胺能神经元 胆碱能神经元 口服给药 ①约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入