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药物毒理研究中特殊要求 Perry Kurtz,PhD Senior Director,Wyeth Research 药物毒性研究中特殊要求 毒理研究中特殊要求概述 杂质研究 免疫毒理研究 局部耐受性研究 光毒性研究 ICH指南中涉及杂质的文件 Q3A 新药物成分中杂质 第R2版2006年10月 Q3B 新药产品中的杂质 第R2版2006年6月 Q3B 溶媒残留 第R4版2009年2月 Q3A有关新药成分中的杂质 临床前药物安全性试验中最常见的问题和我们目前主要的关切：新药物中杂质确认。 Q3A指南目的是指导新药注册申请阶段小分子新药物成分中杂质的内容及确认的工作。 不要求用于临床研究阶段（实际工作中仍被采用） 不要求用于生物、生物制品和特殊的品种。 杂质的确认-是指对单个杂质，或含规定已知或未知杂质的新原料药获得生物安全性数据并进行评价的过程。 Q3A有关新药成分中的杂质 新药成分中杂质的确认限和定性限的样例（ICH Q3A） 假定 最大日给药量0.5克 报告限=0.05% 鉴定限=0.10% 确认限=0.15% 杂质的定性 ICH指南Q3A的声明：考虑病人的数量和药物使用的持续时间并考虑操作性 遗传毒理学研究（点突变，染色体畸变） 一般毒理学研究（单一动物种属，通常14-91天） 在适当的时候进行其他特殊毒理终点研究 杂质确认的含量水平必须不高于临床实验药品的水平或相当或低于人员摄入的剂量。 指南没有特别规定要求书面确认，但可以作为一种策略当某一给定的杂质在开发过程中由于工艺变化而其含量增加。 实验前对动物实验中高剂量组的杂质摄入量的计算，如果药物没有不良反应，有可能可以证明较高的杂质含量的安全性。 潜在遗传毒性-特殊情况 需注意的问题 原料药（活性成分）的遗传毒性试验（ AMES实验）对于常见的杂质含量水平（＜0.10%）可能不灵敏而不能检测其遗传毒性，尤其具有细胞毒性的原料药。 另外，ICH指南中杂质和溶剂的规定没有严格地要求在药物开发中临床实验阶段进行，同时没有明确遗传毒性的杂质的接受标准。 反馈 EMEA“遗传毒性的杂质限度指南”2006 USFDA：指导原则草稿“药物成分和产品中遗传毒性和致癌性杂质： 推荐方法”2008 phRMA遗传毒性杂质工作组“药品中具有潜在遗传毒性的特定杂质的确定，测试和控制的原理” (Müller et al.,Regulatory Toxicology Pharmacology,2006,44,pp.198-211) EMEA对遗传毒性的策略 EMEA指南 对怀疑有遗传毒性的化合物，如果有充分的证据证明相关限度制定原理，建议有一计算的过程来计算日允许暴露量。 如果没有充分的证据证明用于证明相关限度制定原理，杂质不可去除，相关化合物风险品估的长期毒性实验不能进行，在这些情况下，可以依据毒性安全要求的限度值（TTC）1.5微克/每人/每天。某些情况下，TTC值可以设的更高。 PhRMA对于遗传性的策略 建议采用阶段性的毒性安全限设定方法，对于短期的临床实验调节限度。 如果某一具有遗传毒性的杂质的含量低于ICH Q3A和Q3B中规定确定限，建议采用一改进的程序。 确定主化合物和预期杂质结构安全警示 依据遗传毒性或致癌性和限度制定的原理制定警示，当有警示发生，按条件归入五类中的一类。 建议采用决策树的策略来制定每个类别的主导方法 毒性安全限TTC(或依据暴露时间进行改进)，或 日允许暴露量（采用ICHQ3C中规定的程序（溶剂），或 按常规杂质的控制（ICH Q3A和Q3C） 免疫毒性 免疫毒性的影响主要体现在四个方面 免疫抑制 过敏反应 免疫刺激 自身免疫 历史上免疫毒性的研究中非临床评估集中在免疫抑制和接触性过敏方面。 ICH指导方针S8人用药品的免疫毒性研究（2005年9月） 规定进行免疫抑制和免疫增强的评估 排除致敏性或药物特有的自身免疫研究 不适用于生物技术衍生的药品 ICH指南S8对人用药的免疫毒性研究的要求 标准毒理研究——对有潜在免疫毒性迹象的评价 血液学指标的变化 免疫系统器官的重量和组织学上的变化 血清球蛋白的变化 感染机会的增加 肿瘤发病的增加 如果有关问题的原因被确认，应该增加人体免疫毒理研究 ICH指南S8对人用药的免疫毒性研究的要求 补充免疫毒性研究的选择 免疫功能研究如T-细胞依赖性抗体反应（TDAR） 如TDAR不适用，可以检测受影响细胞的功能 非功能性的检测，淋巴细