药物化学第3章第1节镇静催眠药.ppt

睡 眠 睡眠的定义 全身呈放松状态、生理活动降低，个体对于外在环境刺激较无反应，选择性的知觉到某些刺激而被惊醒。 巴比妥类药物的互变异构 酸性解离常数对药物作用的影响 脂水分配系数对药物作用的影响（1） lgP值～2.0的药物，易于透过血脑屏障 5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4－10 烯烃取代，体内易氧化，作用时间短 引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失 脂水分配系数对药物作用的影响（2） 酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分部到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响 5位取代基的生物氧化（1） 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2） 5位取代基的生物氧化（2） 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3） 5位取代基的生物氧化（3） 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4） 酶促水解开环 4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5） 脱硫 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6） N－脱烃基 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1） ① 1960’年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 ② 具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2） ③ 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小 ④ 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3） ⑤ 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4） ⑥ 以噻吩代替苯环，保留安定作用 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5） ⑦ 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强 1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6） ⑧ 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物 苯二氮卓类药物的结构类型 苯二氮卓类药物的构效关系（1） A环 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl 在6、8或9位引入这些取代基则活性降低 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性 苯二氮卓类药物的构效关系（2） B环（1） ＊ 是活性必需结构 ＊ 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 ＊ 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降 苯二氮卓类药物的构效关系（3） B环（2） ＊ 3位引入羟基使毒性下降 ＊ 4, 5位双键饱和，活性下降 ＊ 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 ＊ 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性 苯二氮卓类药物的构效关系（4） C环 ＊ 是活性必需结构 ＊ 2′位引入吸电子基，活性增强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H ＊ 其他取代基无论引入到2’、 3’或4’位，均使活性降低 苯二氮卓类药物的构效关系（5） 3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱 苯二氮卓类药物的作用机理 中枢神经抑制性递质?－氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制 苯二氮卓受体与GABA受体复合 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。 4). 苯二氮卓类药物的体内代谢 5). 苯二氮卓类药物的理化通性 空气中稳定，酸、碱中受热水解 6). 苯二氮卓类药物的代表药物（2） Diazepam的合成路线 二、苯二氮? 类 （Benzodiazepines） 苯二氮 ??类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。 （一） 基本结构及其化学命名法： 苯二氮卓类具有以下基本结构 化学名：1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮  （二） 苯二氮卓类药物的发展概况： 氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，）1960年首先于用于临床。地西泮（Diazepam，安定，Valium），作用强于氯氮卓?，对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物，例如硝西泮（Nitraz