子宫内膜癌的内分泌治疗.docVIP

子宫内膜癌的内分泌治疗 　　摘要：子宫内膜癌的治疗方法包括手术、放疗、化疗、靶向治疗及生物治疗等多个方面。内分泌治疗是子宫内膜癌的治疗方法之一，主要是孕激素治疗。子宫内膜癌患者有年轻化趋势，且有生育要求，需要有非手术方式治疗。内分泌治疗显得尤为重要，其适应症主要是要求保留生育功能的年轻女性及晚期复发等不易手术治疗者。因其治疗过程中可能有血栓形成、缓解后复发等风险，子宫内膜癌的内分泌治疗必须严格掌握指征，并通过治疗后严密随访，才能改善患者的生存质量。 　　关键词：子宫内膜癌 内分泌治疗 孕激素 　　子宫内膜癌是妇科常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，在一些国家，已经超过子宫颈癌，成为女性生殖道最常见恶性肿瘤[1]。众所周知，恶性肿瘤的治疗以手术、放疗及化疗等为主，对于部分恶性肿瘤已经开始应用内分泌治疗，比如乳腺癌，内分泌疗法已在其预防和治疗领域获得巨大成功。对于子宫内膜癌的内分泌治疗也已广泛开展，积累了不少经验，但也有不少争议。简要概述其内分泌治疗的当前现状。 　　1 子宫内膜癌内分泌治疗的适应症和禁忌症 　　目前子宫内膜癌内分泌治疗的适应证主要有： （ 1） 年轻、肿瘤分期较早以及要求保留生育能力的患者[3]。（ 2） 晚期复发子宫内膜癌患者，以及有严重合并症等不能耐受手术等系统治疗的患者[4]。（ 3） 对于受体阳性的低级别内膜样腺癌，在手术治疗后应用大剂量孕激素治疗，减少肿瘤复发机会，延长患者生存时间[5]。目前临床上，子宫内膜癌内分泌治疗的禁忌证主要有： （ 1） 严重肝、肾功能不全者。（ 2） 严重心功能不全者。（ 3） 有血栓病史者。（ 4） 糖尿病患者。（ 5） 脑膜瘤患者。（ 6） 精神抑郁者。（ 7） 对孕激素类药物过敏者。 　　2 子宫内膜癌内分泌治疗机制 　　约10%子宫内膜癌的被认为是家族性的，携带了与遗传性非息肉结肠癌（HNPCC）有关的基因，该基因为DNA错配修复5个基因中的一个，结果导致微卫星不稳定性。人群中，有HNPCC的女性，一生中患子宫内膜癌的危险性高9倍，遗传性内膜癌多见于青年女性，分化差。绝大多数内膜癌，即90%的内膜癌为散发性，形态学异质性强。Bokhman（1983）首先认识这种异质性，根据临床和预后，将其分为两型，Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型占80%，多发生于绝经前后，是雌激素依赖的。细胞分化好，组织形态为内膜样，常由子宫内膜增生进展而来，预后好。其发病机制与DNA错配修复基因异常有关（如K-ras、PTEN等）。现有的理论认为其发病模式为：首先，雌激素作用于内膜基质，促进产生能够刺激上皮增殖的生长因子；当缺乏足够的孕激素“阻止”该作用时，上皮细胞增殖进展为非不典型的增生；ras和PTEN基因突变导致单个不典型细胞克隆倍增，其后的DNA错配修复缺陷导致不典型增生向内膜癌进展。Ⅱ型占20%，主要发生在绝经后，是雌激素不依赖性的。细胞分化差，组织形态为浆乳型和透明细胞型，通常不由子宫内膜增生演变而来，预后差。分子机制与P53和HER2/neu基因的异常有关[6]。推测Ⅱ型内膜癌中的浆乳型是由子宫内膜上皮内癌发展而来，而上皮内癌被认为是由基因毒性反应所引起，并在基因不稳定作用下进展为浸润性浆乳癌。 　　孕激素通过与内膜孕激素受体结合，直接作用于子宫内膜，发动级联反应，实现对子宫内膜的保护作用。其可能的机制包括：①转化受雌激素影响的内膜为分泌期；②诱导Ⅱ型17β-羟甾脱氢酶，使E2转化为活性较低的E1；诱导硫酸转移酶，将雌激素转化为无活性的硫酸盐形式，从而加速E2的代谢；③降解ER，抑制ER的合成，降低内膜对E的反应；促进肿瘤抑制基因，如PTEN的表达，从而抑制DNA的合成及癌细胞的增殖与分裂；④抑制肾上腺产生雌激素的前身物质―雄激素；⑤对绝经前的妇女，抑制垂体促性腺激素。在孕激素治疗的过程中已经观察到内膜癌细胞经历了一个分化、成熟、萎缩，最终消失的过程。Fink[7]报告给鸟注射孕激素，5分钟后就可以见到原癌基因c-myc诱导的c-myc RNA受到抑制，20分钟时到达最大抑制。Piver[8]报告孕激素治疗22例腹膜转移的晚期内膜癌，经腹腔镜定期取材，22例最终所见均为组织学正常的细胞。国内陈晨等对经孕激素治疗并手术切除的42例子宫内膜腺癌标本及34例未用孕激素治疗的子宫内膜腺癌标本，观察显微镜下腺癌细胞的形态学。结果：孕激素治疗后的腺癌细胞分化趋向成熟，分泌活跃，同时，还在癌组织中见到凋亡的腺癌细胞。未经孕激素治疗的子宫内膜腺癌细胞，组织排列紊乱，极性消失，有些腺体呈现背靠背现象。结论：孕激素对肿瘤细胞有直接作用，使癌细胞生长受抑制，促使其分化转向成熟，术前与术后应用孕激素治疗，可减少腹腔种植及转移，减少术后复发的机会。 　　3 子宫内膜癌内分泌治疗用药方案 　　目前用于子宫内