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呼吸道细菌对抗生素的耐药性与合理使用抗生素 【关键词】 呼吸道 细菌 抗生素 耐药性 合理使用抗生素 20世纪末，呼吸道病原菌的耐药状况日益受到人们的关注，抗生素的广泛使用，无论其合理或不合理，无论何时何地对何对象使用，均可能诱导细菌耐药。儿童呼吸道感染发病率高，抗生素使用频率相当高，不合理使用抗生素甚至滥用将诱导细菌产生耐药，还可能产生选择性耐药菌，从而引起病程迁延、并发症产生、 治疗 失败等，也可能使耐药菌扩散，一旦发生在高危病区或高危人群，必将导致严重后果。为此，本文就儿童呼吸道细菌对抗生素的耐药性与合理使用抗生素探讨如下。 1 细菌对抗生素的耐药机制 自1967年发现第一株耐青霉素肺炎链球菌（PRSP），世界各地陆续发现并不断增多。欧美开展的Alexander 项目研究结果显示，1998～2000 年肺炎链球菌（Sp）的青霉素耐药率为18.2％，红霉素耐药率为24.6％。1996～1997 年亚洲地区病原监测网（ANSORP）的研究报道显示，韩国PRSP为80%，香港59%。而在1998～ 1999年ANSORP第二次监测结果显示，一些国家PRSP有所上升， 台湾 高达91.3%、韩国升至85%。2000～2001年北京、上海、广州和西安四地分离肺炎链球菌共654株，PRSP 发生率依次为上海55.0%、广州50.0%、西安45.0%、北京42.3%。目前全球范围内大约95％以上的金黄色葡萄球菌（Sa）对青霉素、氨苄西林耐药，近年美国已经报道5株耐万古霉素Sa（VRSA），国内迄今尚未发现。 1.1 β内酰胺类抗生素 1.1.1 作用机制 是通过与青霉素结合蛋白（PBPs）结合阻碍细菌细胞壁合成以表现其抗菌活性。PBP按分子量不同可分为5种，每种又分若干亚型：肺炎链球菌的PBP可分为PBP1A、PBP1B、PBP2A、PBP2X、 李昌崇，男，50岁，教授，主任医师，博士研究生导师，温州医学院附属第二 医院 、育英儿童医院副院长。中华儿 科学 会委员，中华医学会儿科呼吸学组副组长，浙江省省儿科学会副主任委员，浙江省儿童呼吸疾病诊疗研究中心主任，浙江省儿科呼吸学组组长，浙江儿童哮喘协作组组长，温州医学院儿科研究所所长，温州市儿科学会主任委员。《中华儿科杂志》、《中华妇幼临床医学杂志》、《 中国 实用儿科杂志》、《中国循证儿科杂志》、《国际呼吸杂志》、《临床儿科杂志》、《中国小儿急救医学》等杂志编委。研究方向：儿童呼吸系统疾病基础和临床；变态反应和免疫；危重病医学。主持国家 自然 科学基金项目2项，省部级项目3项。以第一作者发表学术 论文 40余篇，中华系列杂志10余篇。获省科技进步三等奖2项。参编人民卫生出版社7版《儿科学》、高教版《儿科学》、科学出版社《儿科学》双语教材等5部著作。Email:。PBP2B、PBP3 6个亚型；流感杆菌PBP可分为PBP1A、PBP1B、PBP2、PBP3A、PBP3B、PBP4及PBP5 7种亚型。β内酰胺类抗生素的抗菌活力，一是根据其与PBPs 亲和性的强弱，二是根据其对PBPs 及其亚型的选择，即对细菌的作用点而决定的。抑制90%的菌株所需要的最低药物浓度（MIC90）的值可间接反映抗生素与PBPs 的亲和性。 1.1.2 耐药机制 其耐药机制因革兰阳性菌和阴性菌的不同而有一定的差别，大体上可以分为三大类： （1）PBPs 的基因变异：使β内酰胺类抗生素无法与之结合，是形成耐药的根本原因，并可进一步转化为高度耐药性菌株。临床医师在临床工作中无法了解这种变异，只有通过药敏实验了解敏感菌、中度敏感菌和耐药菌。 （2）β内酰胺类抗生素被β内酰胺酶分解而失活：β内酰胺酶迄今为止报道的已超过300 种。1995 年Bush将β内酰胺酶分为四型：第Ⅰ型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶；第Ⅱ型为能被酶抑制剂抑制的β内酰胺酶；第Ⅲ型为不被所有的β内酰胺酶抑制剂抑制的金属β内酰胺酶；第Ⅳ型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。其中重要者为第Ⅰ型和第Ⅱ型。 第Ⅰ型酶有染色体介导的AmpC 型和质粒介导的AmpC 型，主要为高水平表达的染色体编码的AmpC β内酰胺酶，属BushJM 1群。产生前者的有阴沟杆菌、绿脓杆菌、枸橼酸杆菌和沙雷菌等，后者主要由肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生。目前对G杆菌染色体编码的诱导性AmpC β内酰胺酶的调控机制已基本阐明，如在铜绿假单胞菌中AmpC β内酰胺酶高水平表达与调控基因突变，其中AmpD 基因的突变是产生去阻遏型AmpC β内酰胺酶高度表达的重要原因。第Ⅰ型酶不能被β内酰胺酶抑制剂所抑制，主要作用于大多数青霉素、第一、二、三 代头孢菌素和单环类，而第四代头孢菌素、碳青霉烯类不受该酶作用。临床上由这种耐药菌引起的感染，病死率很高