CD4+介导的肿瘤的免疫过继治疗检测指标.doc

CD4+介导的肿瘤的免疫治疗 CD4+T细胞是免疫系统的重要组成部分，但其在抗肿瘤的免疫治疗中未收到重视。CD4+T有许多的亚群，包括 Th1, Th2, Th17和调节性T细胞Tregs，这些不同功能的CD4+T细胞亚群有着相反的总用，他们可激活肿瘤的清除效应，或者抑制作用。一些CD4+T具有可塑性，他们的功能呢免疫表型可在体内慢慢改变。随着对淋巴细胞分化的不断认识，和临床上的认识，表明CD4+T在肿瘤的免疫治疗中有着巨大的潜力。 CD4+T在激活人体抗感染和维持 CD8+功能上起着重要作用。Th在血多自身免疫性疾病的发病中起着重要作用。在某种程度上肿瘤的免疫排次反应，像自身免疫性疾病一样，可损害人体的器官和组织，而， CD4+T在抗肿瘤免疫治疗中的作用，还有争议。我们将在此总结肿瘤特异性CD4+T在抗肿瘤免疫反应中的作用。 许多关于肿瘤免疫治疗的研究，重点放在CD8+T细胞上，其可在恶性黑色素瘤和其他肿瘤中分离。这些细胞可在体外扩增，重新输入人体，可治疗对其他治疗方法耐受的患者，延长生存期。在用环磷酰胺、佛达拉滨、 1200cGy的全身照射，减少自身淋巴细胞后，客观反映率（ORR）可达 72%，尽管并不是所有的案例都可达到临床完全缓解。因此已经有广泛的 CD8+T细胞的应用经验，并且切实可行，但是还需更多的研究以实现肿瘤的彻底清除。 传统认为CD8+T在清除肿瘤组织中起着主要作用，Th仅仅为辅助性激活作用，事实，在无CD4+T的辅助下，CD8+T在体内不能大会作用。在体外CD8+T可释放IFN-γ溶解自体抗原和MHC-I阳性的肿瘤组织，但由于肿瘤细胞的基因的不稳定性，使得自身抗原的摄取和呈递受阻，CD8+T不能有效的作用于肿瘤细胞。CD4+T可有效地启动广泛的抗肿瘤免疫应答，而CD8+T却不能。 尽管Th可称为肿瘤治疗的有效手段，但应用自然产生的肿瘤特异性CD4+T还有困难，由于人群HLA-II分子的基因的多样性，使得确定抗原表位或者TCRs困难重重，最后也缺乏肿瘤特异性CD4+T的动物模型试验。这些因素限制了CD4+T的临床应用。 Th在肿瘤免疫治中的应用 Fujiwara已有报道，CD4+T单独治疗负荷血液系统或者其他实体瘤的动物模型的有效性。在最近的报道中，Matzinger比较了来源于 CD8+TCR转基因小鼠的T细胞和来源于两种不同CD4+TCR转基因小鼠的T细胞对 HY 抗原的反应性。作者表明Th比CD8+T由更好的抗肿瘤作用，并不需要外来细胞因子和疫苗的辅助。鉴于抗原表位和TCR的多样性，基于3个小鼠的比较试验，结论有局限。 为什么CD4+T优于CD8+T，是由于他们有不同的抗原识别途径，CD8+T主要通过MHC-I类分子识别内源性，细胞内抗原，其主要由正常细胞和癌组织表达。CD8+T主要通过MHC-I类分子直接识别抗原似乎有积极意义。然而，肿瘤细胞不呈递抗原，并不易被免疫调节性杀灭。他们缺乏激活的共刺激因子产生免疫抑制分子，他们的基因不稳定性使得易于失去抗原呈递的关键分子。CD4+T通过MHC-II分子识别抗原，其主要表达于APCs，这些分子可提供共刺激因子和激活信号。它们存在于淋巴结内并可浸润肿瘤组织。他们可捕获内源性和外源性抗原，将其分布在CD4+T细胞表面。CD4+T通过APCs激活CD8+T细胞，和其他免疫细胞，杀伤肿瘤细胞。MHC-II分子也可以通过自噬作用，表达与肿瘤细胞表面。大部分实体瘤不能表达足够量的MHC-II分子，不可被体内的CD4+T细胞识别和杀伤，但在 IFN-γ的作用下MHC-II分子可上调。因此，CD4+T细胞可产生直接的细胞毒性作用。 缺乏MHC-II分子的肿瘤细胞也可通过APC表面的肿瘤相关性抗原被Th识别和清除。启动初始和适应性免疫反应。这一作用在针对多发性骨髓瘤的免疫球蛋白TCR转基因的Th中被证实，Th可激活肿瘤杀伤性巨噬细胞分泌 IFN-γ，因此，CD4+T细胞去除抑制CD8+T细胞的限制。 Th为抗肿瘤免疫反应的主要调节者 Th可分为许多亚群，可产生一系列甚至矛盾的效应。可导致对肿瘤的清除，或者抑制免疫应答，导致肿瘤的生长，作为辅助作用，其可以为CD8+T细胞提供细胞因子和共刺激因子。增强细胞毒性效应分子的作用。在CD8+TCR转基因模型中， CD25lowCD4+T细胞可促使肿瘤的消退。相反，CD25highFoxp3+CD4+调节性T细胞Treg，可抑制CD8+T的活性，大量未分化的CD4+T细胞不利于肿瘤的治疗，这意味着CD4+T细胞的净影响对抗肿瘤治疗是不利的。 CD4+T细胞可分化为Th1 和Th2，在早期的实验中两种细胞均可调节抗肿瘤反应， 可分泌IFN-γ的Th1 作用更加明显。最近研究表明，在 TGF-βand