02.药物效应动力学.pptVIP

均值和标准差 横坐标 在生物系统（细胞、组织和整体动物）中，系统对于药物的反应往往是剂量依赖性的。如果在直角坐标系中表示，横轴用线性表示的话，纵轴是效应，则效应往往与剂量的关系呈双曲线形，这样不利于对一些参数（ED５０，MAXIMAL EFFECT）的估计。因此早期的药理学家采用了一种转换的方式，就是将横轴取对数，这样处理后的量效曲线是呈S形的，而如果去掉最大部分（＞７５％）和最小部分（＜２５％）后，中间部分基本是呈线性的，这样可以很容易采用线性回归法来求ED５０。之所以去掉上下两部分是因为这两部分对于剂量的变化不敏感，不能够反映量效曲线的实际情况。 * 频数分布曲线 累加量效曲线 100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图 该曲线有两种状态，若横坐标采用对数剂量，纵坐标采用反应频数时为频数分布曲线（常态分布曲线），表明大多数个体是在某个合适剂量时发生效应，仅少数个体在较小剂量或很大剂量时才发生效应；如改用累加阳性频数（发生阳性反应的个数相加）为纵坐标时，则为S 形量效曲线 * 解释 最小有效浓度：刚能引起效应的阈浓度 半数有效量：引起1/2最大效应的浓度 半数致死量：药物反应指标为死亡时， 能引起50%动物死亡时的药量 最大效应或效能 ：继续增加浓度或剂量而效应量不再继续。 排序 * 强度和效能的概念有明显不同，如图2-3所示，环戊氯噻嗪、氢氯噻嗪和呋塞米都是利尿剂，三药的等效剂量分别为0.6、30及90mg；强度之比为1：0.02：0.0067；经测量得知，前二药的最大效应只能达到每日排钠150mmol，而后者的每日排钠可达到250mmol。说明前二者的强度较高，分别约为后者的50倍和3倍。而每日的最大排钠量后者大于前两者，表明呋塞米的效能高于氢氯噻嗪和环戊氯噻嗪。由此可见，药物的强度和效能不一定一致。在临床应用时，需对同类药中各药的效价和效能应进行综合考虑和比较。强度高的药物用量小，而效能高的药物效应强，各有特点。一般说来，药物的效能更为重要，因为效能高的药物比效能低的药物可取得更强的治疗效果。 当然药物的价值除了效价和效能之外，还必须结合其安全范围进行综合分析，才能作出科学评价。 * 但仅用治疗指数评价药物的安全性存在一定缺陷。如图2－5所示，A，B两药的治疗指数相同，但实际上A药比B药安全。因为A药在95%和99%有效量时，即ED95和ED99时没有动物死亡；而B药在ED95和ED99时分别有10%和20%的动物死亡。因此，如结合安全指数（safety index，SI）和安全界限（safety margin）评价药物的安全性更好。安全指数=LD5/ED95；安全界限=（LD1-ED99）/ ED99×100% * 为什么最后会产生特定的作用，肾上腺素，收缩血管升高血压，不是说一句就自动收缩了 * 载体：利尿药 酶：奥美拉唑，抑制胃酸分泌 离子通道：心肌电生理 核酸：恶性肿瘤，烷化剂白消安，顺铂，其化学性质非常活泼，能和DNA或蛋白的活性基团紧密连接，破坏其结构 免疫：增强和抑制 * 1878年，朗格莱（Langley）提出了最早的受体假设，他用“受体物质”来解释阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌的拮抗作用。 1913年，欧利希（Ehrlich）根据实验结果提出了“锁和钥匙”的药物与受体的互补关系，但当时认为受体和配体都是静止不动的。1933年，克拉克（Clark）在研究药物对蛙心的量效关系中，定量的阐明了药物于受体的相互作用。这些说法为受体学说奠定了基础。 20世纪50－60年代，Ariens和斯蒂芬森（Stephenson）从实验发现药物产生最大效应不一定占领全部受体，由此提出的备用受体学说和速率学说，从动力学的角度解释了受体拮抗剂和激动剂的作用。 1972年Sutherland 发现了cAMP与β受体间的关系，创立了“第二信使学说”。为研究信号转导机理开辟了新的途径。 20世纪70年代以后，随着蛋白质晶体学的发展，许多配体和受体的结构被人们所认识，从而阐明了受体亚型、离子通道等的分布和功能。变构学说彻底打破了蛋白质静止不动的认识，认为受体在有活性与无活性的构象状态间转化。1977年，格里夫斯（Greaves）提出的能动受体学说，把受体的微观变化同生理、生化或药理反应相联系，说明了受体在细胞膜内传递信息的作用机制。 随着受体学说的完善和成熟，受体的研究已成为药理学和分子生物学中一个富有实际的内容。某一个受体被研究清楚后，马上会成为药物设计的靶标 * * 类固醇 总结速度 * 锁钥 * D = 0 效应为0 D远远大于KD 最大效应 * 亲和力——产生同样作用所需药物越少，亲和力越大 内在活性——产生的最大效应越大，内在活性越大 ?为内在活性 * * 药物与受体结合产生药理效应，必须具备两个条件：一个是