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透明质酸和其衍生物抗肿瘤作用探究进展 【摘要】透明质酸是一种在生物体内广泛分布的黏 多糖，具有良好的生物相容性，已成功应用于生物医学领域。 本文对透明质酸及其衍生物在抗肿瘤方面的研究情况进行 综述。 【关键词】透明质酸；衍生物；抗肿瘤 在现代社会中，恶性肿瘤对人类生命健康形成极大威 胁。20世纪，对付癌症的模式是“寻找和破坏”，21世纪, 采用“靶向和控制”的治疗模式，减少药物对正常细胞核免 疫功能的破坏。目前肺癌、乳腺癌、卵巢癌是世界范围内发 病率和死亡率最高的肿瘤，寻找有效的治疗方法一直是各国 的研究重点。化学治疗是主要手段之一，但是化疗药物的有 效率仍然较低，同时其细胞毒性缺乏选择性，常引起严重不 良反应，抗肿瘤药物的靶向性输送就成为肿瘤学、药理学、 分子生物学的研究热点［1］。研究发现大部分实体瘤组织外 周的透明质酸增高，同时肿瘤细胞表明的透明质酸受 体一一CD44表达上调。提示透明质酸与细胞表明的CD44受 体结合而参与调节肿瘤细胞的生长、转移等。利用透明质酸 /CD44受体介导作用可以提高抗肿瘤药物的主动靶向性。 透明质酸(hyaluronan, HA)广泛存在于脊椎动物组织 细胞间质的一种黏多糖，具有优良的生物相容性，由D-葡萄 糖醛酸单元与N-乙酰氨基葡糖单元通过B (1, 4)昔键和 B (1, 3)昔键链接而成的成酸性的线性黏多糖。透明质酸 是构成细胞外基质和细胞间质的主要成分，具有以下几种生 理功能：①对细胞具有一定的保护作用；②影响细胞的移动; ③影响细胞增殖和分化；④具有血管生成作用；⑤对肿瘤细 胞的转移具有一定的调节作用。透明质酸及其衍生物在生物 医学领域中的应用愈加广泛，本文就透明质酸的抗肿瘤作用 及其在靶向给药系统中的应用进行综述。 1透明质酸的抗肿瘤作用 Zeng等采取皮下注射低分子量的透明质酸，研究了透明 质酸对黑色素瘤B16的生长抑制作用，发现在浓度达到lmg ?mL-1时即可抑制小鼠的移植性黑色素瘤的生长。很多研究 发现透明质酸具有一定的肿瘤治疗作用°F^ion等研究发现 透明质酸可以抑制前列腺癌细胞、膀胱癌细胞、乳腺癌细胞、 黑色素瘤细胞及纤维瘤细胞的增殖。这种抑制作用与肿瘤细 胞表面的透明质酸受体水平无关。肿瘤细胞对化疗药物的敏 感性降低是肿瘤化疗失败的主要原因。Herrera-Gayol等运 用体内外方法研究了透明质酸对乳腺癌Hs578细胞的影响。 实验发现，体内进行肿瘤内注射透明质酸后，透明质酸可以 抑制肿瘤的生长，动物的半数生存期延长。 2透明质酸及其衍生物作为载体的抗肿瘤作用 透明质酸的竣基和轻基可以和具有活性基团的小分子 药物偶联制备成高分子药物，而形成新型给药系统，也可以 与一些疏水性小分子偶联成两亲性的生物大分子材料，作为 抗肿瘤药物的载体。改构的透明质酸保留了其良好的生物相 容性，对人体无毒、无刺激，作为药物的载体可达到缓释、 靶向释放等作用。 2. 1透明质酸-抗肿瘤药物偶联物抗肿瘤作用研究透明 质酸具有良好的水溶性，可以克服某些药物溶解性差的缺 点。Antonio Rosato, M. D.等合成了一种透明质酸-紫杉醇 偶联物（HA-PTX）,其溶解性是紫杉醇游离药物的500倍， 体外药效学研究表明该偶联物对RT-4细胞和R-112/84细胞 的IC50分别是0.01 ug ? L-1和0. 05 ug?L-1,而游离紫杉 醇对RT-4细胞和R-112/84细胞的IC50分别是0. 8 ug ? L-1 和0. 6ug ? L-1,证明该透明质酸-紫杉醇偶联物前药的活性 远远高于游离紫杉醇药物。Dingcheng Xin等以氨基酸为连 接臂合成了透明质酸-氨基酸-紫杉醇偶联物（HA-AA-PTX）, 结果表明该前药显著提高了紫杉醇药物的溶解性，能够自组 装形成纳米粒，较游离药物具有较高的抗肿瘤细胞活性，流 式细胞术表明其能够阻断A549细胞周期于G2/M期oNorbedo Stefano等设计合成了 一种透明质酸-嶷基喜树碱（HA-CPT） 偶联物，其对HT-29细胞、H460细胞和H460-M2细胞的毒性 明显较伊立替康强，表明采用透明质酸修饰，能够增加药物 与细胞的结合，从而提高细胞摄取。 2.2透明质酸衍生物作为抗肿瘤药物载体的研究在多糖 的亲水骨架中引入疏水基团，使其成为两亲性高分子聚合 物，具有表面活性剂的性质。这种新型的高分子表面活性剂 能在水相介质中通过分子内及分子间的疏水作用力聚集形 成纳米微粒，可作为新型给药系统，在医药和生物技术领域 具有潜在的应用价值。 Tianyue Jiang等人将制备了细胞穿膜肽(CPP)和透明 质酸(HA )双重修饰的pH敏感紫杉醇脂质体 (PTX/HA-R6H4-L),结果表明PTX/HA-R6H4-L脂质体对肝癌