从作用机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略分析.ppt

从作用机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略 医学审批编号419.616,022 内分泌药物作用机制 氟维司群介绍 目录 内分泌治疗原则 E ER ER ER E E E 雌激素 1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015. ER AF2 AF1 他莫昔芬 T ER AF2 AF1 氟维司群 F 选择性 ER 调节剂 vs 下调剂 (SERD) ER基因转录 拮抗作用 激动作用 部分激动/拮抗作用 Anthony Howell et al. CANCER 2000;89(4):817-825 芳香化酶抑制剂阻断雄激素转换成雌激素并不直接作用于雌激素或雌激素受体 E ER ER ER E E E 雌激素 芳香化酶 抑制剂 促性腺激素 (FSH + LH) 卵巢 GnRH 激动剂 下调LHRH 受体 雄激素 肾上腺 绝经后 F. Lumachi et al. Curr Med Chem. 2011;18(4):513-22 CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 – S6 AI耐药：ER配体结合区（LBD）突变，导致ER不依赖于雌激素而激活，对AI产生耐药 ESR1-突变率 Robinson, DR et al. Nature 2013; Jeselsohn et al, CCR 2014 乳腺癌的内分泌治疗与耐药 对于MBC患者，一线内分泌治疗的PFS为6-12个月，二线内分泌治疗的响应率仅约20%，治疗有效性随疾病进展和多线内分泌治疗逐渐下降； 耐药 Paik S, Shak S, Tang G, et al. N Engl J Med 351:2817-26, 2004 Dalmau E, Armengol-Alonso A, Munoz M, et al. Breast 23:710-20, 2014 van de Vijver MJ, He YD, vant Veer LJ, et al. N Engl J Med 347:1999-2009, 2002 氟维司群作用机制 氟维司群:新型雌激素受体下调剂 Faslodex:  Faslodex is the only ET that targets, binds to, blocks and degrades the ER, making it a more potent inhibitor of the ER pathway than AI’s and tamoxifen; Women with ABC live longer when treated with Faslodex 500mg, compared to other ET; The Faslodex 500mg survival benefit is achieved without exposure to chemo-like toxicity or detriment to patient QOL 氟维司群是唯一一个结合、阻断并且降解ER的内分泌药物 创新机制： 精准靶向雌激素受体 结合力是三苯氧胺的100倍1 降解ER受体，对AI耐药的患者依然有效2 全面阻断信号传导通路，抑制肿瘤生长 John F. Robertson et al. CANCER RESEARCH 61, 6739–6746 Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45. 氟维司群的技术特性 氟维司群注射液 适应证： 用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。 Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. Cancer Res 51:3867-73, 1991 Osborne CK, Wakeling A, Nicholson RI. Br J Cancer 90 Suppl 1:S2-6, 2004 Hu XF, Veroni M, De Luise M, et al. Int J Cancer 55:873-6, 1993 氟维司群的技术特性 药理学特点 对ER单一拮抗； 下调ER，具有剂量依赖性； 药动学特点 吸收：口服利用率低。 肌注本品长效制剂后，氟维司群被缓慢