TCR的研究分析报告.doc

word专业整理 学习资料 整理分享 TCR 的研究进展 概述 1、什么是肿瘤？ 肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。 一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。 2、治疗肿瘤的常规方法 纵观传统治疗恶性肿瘤方法，肿瘤外科学、肿瘤放射学、肿瘤化学是现代肿瘤的三大支柱。三种手段各有千秋。 外科手术和放射都为局部方法，因为以往外科学家和放射学家对肿瘤的概念及结构的认识极为相似，两者都认为恶性肿瘤发生在局部，侵犯周围组织，经淋巴管、血管或通过自然腔隙转移，它的重点是原发病灶、局部侵犯和区域淋巴结转移。这两种，对大多数早、中期肿瘤是最有效的手段。但对中、晚期恶性肿瘤而言，往往因局部不彻底，残留病灶的复发及远地转移而毙命。当然手术和放疗在技术和措施上有较大差异，手术更能将相对静止细胞及对放疗不敏感的肿瘤，有根治的可能，但受细胞的缺氧程度、肿瘤类型与细胞修复等的因素的影响，对肿瘤局部的控制不如外科手术，但对因解剖部位肿瘤侵犯较为广泛的，特别是临近临近中要结构手术切除困难及亚临床灶的存在，放疗有更大的适应症及灵活性。 虽然手术与放疗控制局部肿瘤有效，但对大多数恶性肿瘤而言，一开始就应看作是全身性疾病，大多数需要与化疗结合。肿瘤化疗是一个发展迅速的领域。目前单用化疗即可以至于某些肿瘤如小二急淋等外，许多恶性肿瘤几乎必需有化疗参与才能治愈；对中期恶性肿瘤的术前、术中化疗、术后辅助化疗；对化疗有一定敏感性的肿瘤放疗增敏；手术、放疗后复发转移癌的姑息等应用日渐广泛。但尽管新药不断问世，化疗方法不断进步，但对大多数实体恶性肿瘤而言，因肿瘤对化疗药物的多药耐药、肿瘤的异质性、缺氧细胞的不敏感性等，都很难达到根治的效果。 3、现代治疗肿瘤的新发现 80年代的开始的生物，不断推出新疗法，如过继性免疫疗法，细胞因子法，基因疫苗法等等。其中，过继细胞免疫治疗(ACT)在血液系统疾病 的临床应用已获得广泛认可，尤其在目前疫苗免疫治疗还存在着不能有效一直微小残留肿瘤生长等多种因素而限制了其临床应用的前提下，ACT在实体肿瘤治疗中的应用研究也引起了人们的普遍关注。ACT可通过体外扩增筛选出高活性的免疫效应细胞，将其转入宿主体内并建立长期的特异性抗肿瘤免疫效应，具有良好的应用前景，成为今年来肿瘤免疫治疗中十分活跃的研究领域。 图表1：肿瘤各种疗法的对比图 过继细胞免疫治疗（ACT） 图表2：肿瘤生物治疗的发展史 在发展的前期，肿瘤过继免疫疗法是将自身或异体的抗肿瘤效应细胞的前体细胞，在体外采用IL-2、抗CD3单抗，特异性多肽等激活剂进行诱导、激活和扩增，然后转输给肿瘤患者，提高患者抗肿瘤免疫力，以达到治疗和预防复发的目的。 图表3：肿瘤过继免疫疗法的图解说明 细胞免疫治疗的技术已经发展至第三代，第一代是CIK (自体细胞免疫疗法)，第二代是CA R -T (嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)，第三代是T C R -T (特异性T细胞受体免疫疗法)。 1、CAR-T CAR-T疗法的核心机制是通过特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性较常规应用的免疫细胞大幅提高，从而打破宿主免疫耐受状态，克服免疫逃逸，最终杀灭肿瘤细胞。 CAR结构自1989年起，不断改进，目前为止已发展到第4代。第1代CAR信号肽只有TCR/CD3ζ链或免疫球蛋白Fc受体FcεRIγ链单一信号分子，虽能识别靶抗原并靶向激活T细胞，但由于缺乏协同刺激分子不能充分激活T细胞，而且活化的T细胞在体内存在时间短。 第2代CAR信号肽添加了一个协同刺激分子，能够更好的为CAR-T细胞提供活化信号，这样CAR识别肿瘤细胞后能够同时活化协同刺激分子和胞内信号，实现双重活化，能明显提高T细胞增殖分泌能力和抗肿瘤效应。 第3代CAR信号肽区整合2个以上的协同刺激分子，可使T细胞持续活化增殖，细胞因子持续分泌，增强杀伤肿瘤细胞作用。 第4代CAR除了嵌合抗原受体基因外，增加了一个或多个可以编码CAR及其启动子的载体，该载体可通过某些细胞因子如IL-2成功激活CAR的信号通路。 图表4：CAR-T免疫疗法的图解说明 2、TCR-T 与CAR-T疗法不同，TCR-T的优势在于增强或重建患者的抗肿瘤免疫的同时副作用较少。TCR-T的核心机制是筛选获得了反应性T细胞克隆，继而见到了可特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体基因，再将编码肿瘤特异性TCR的基因导入成熟T细胞，获得的TC