靶向整合过程不同步骤的HIV.pdf

2009 年第 29 卷 有 机 化 学 Vol. 29, 2009 第 4 期, 536～547 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 4, 536～547 ·综述与进展· 靶向整合过程不同步骤的 HIV-1 整合酶抑制剂的结构类型和研究进展 曾立凡 龙亚秋* ( 中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室 上海 201203) 摘要 HIV-1 整合酶是病毒复制所必需的三个基本酶之一, 为病毒所特有, 人体无对应的酶, 因此整合酶是理想的抗 HIV 药物设计的新靶标. HIV-1 整合酶催化病毒 DNA 插入宿主染色体的过程涉及到整合酶与前病毒 DNA 形成整合前 复合物、病毒 DNA 的 3末端切断和 DNA 链转移等步骤, 目前研究得最多的HIV-1 整合酶抑制剂是抑制链转移反应的 芳基二酮酸化合物, 其中的电子等排体衍生物 Raltegravir (MK-0518)于 2007 年 10 月被美国食品药品管理局(FDA)批准 上市, 而 GS-9137 处于三期临床试验, 此外还有多个处于临床前研究和临床阶段的药物. 根据抑制剂的不同作用机理, 本综述介绍了近年来所报道的 HIV-1 整合酶抑制剂的结构类型、药效团模型、研究进展及化学合成, 将整合酶抑制剂 分为链转移反应抑制剂、整合酶-DNA 结合抑制剂、整合酶 3端切除反应抑制剂、非专一性整合酶抑制剂以及多肽类 抑制剂等几大类. 其中链转移反应抑制剂结构类型最丰富、发展最快. 整合酶抑制剂的出现丰富了高效抗逆转录病毒 疗法(HAART), 为多重抗药性艾滋病患者提供了新的有效的治疗方案. 关键词 HIV-1 整合酶; 抑制剂; 抗 HIV 药物; Raltegravir (MK-0518); GS-9137 Advances in HIV-1 Integrase Inhibitors Directed toward Different Steps of Integration Zeng, Lifan Long, Yaqiu* (State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203) Abstract Based on the mode of action, the present paper reviews the HIV-1 integrase inhibitors reported recently with respect to the structure features, pharmacophore analysis, chemical synthesis and the develop- ment status, according to the categories of strand transfer inhibitor, IN-DNA interaction inhibitor, 3-processing inhibitor, non-specific inhibitor and peptide inhibitor, respectively. The strand tra