氟喹诺酮-从抗菌药到降血脂新药的发现.ppt

氟喹诺酮:从抗菌药到降血脂新药的发现 周伟澄 研究员 上海医药工业研究院 2014年3月 第六届世界农药科技与应用发展学术交流会 心血管疾病概况 全球每年1200-1600万人死于心血管病和脑中风 高血脂症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病，高血压和脑血管疾病的主要原因 我国高血脂症的患者超过7500万，随人口老龄化的严重，患者还在增加 降血脂药物已成为全球第一类畅销药物 高血脂：胆固醇，甘油三酯 脂蛋白分类 乳糜微粒(CM) d0.94g/ml 极低密度脂蛋白(VLDL) d＝1.006~0.94 低密度脂蛋白(LDL) d=1.006~1.063，LDL越高，动脉粥 样硬化的风险越大 高密度脂蛋白(HDL) d1.063， HDL越高，动脉粥样硬化风险越小 降血脂药物的分类 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂（他汀），占降血脂药物市场的90％以上，作用于胆固醇的合成，明显降低LDL 胆固醇吸收抑制剂：依替米贝 纤维酸衍生物，“贝特”，降TG，升HDL 胆酸螯合剂：离子交换树脂 烟酸 上市的他汀药物 阿托伐他汀:best in class 他汀类药物作用机制 HMG-CoA reductase HMG-CoA Redactase Inhibitor 他汀类药物构效关系 侧链的结构改造 3,5-二羟基戊酸或内酯是药效团，手性碳原子3R,5S(碳链为双键)，3R,5R (碳链为单键) 氟伐他汀为顺式异构体，(3R,5S)有药理活性，(3S,5R)无药理活性，其它药物为单一异构体 开环羧酸的活性优于内酯 连接链的结构改造 必须两个碳，增加或减少活性下降 CH2CH2, CH=CH, 有活性 C≡C或OCH2没有活性 CH=CH，trans-活性优于cis-活性 母环:六氢萘不是必需基团 全合成他汀：吲哚,吡咯,嘧啶,喹啉 药核基团的两个邻位有对氟苯基和异丙基或环丙基 药物作用的选择性 特异性毒性：横纹肌 肝脏是药效的靶器官，药物进入肝脏有主动转运机制 药物进入肌细胞靠被动扩散 高亲脂性有利于被动扩散 肝选择性：合适的亲脂性/亲水性，通过母环的结构修饰实现 氟喹诺酮抗菌药的发现历史 氟喹诺酮:6位引入F,可显著提高对DNA促旋酶的抑制作用和体外抗菌作用 上市药物 22个：诺氟沙星，培氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，依诺沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟罗沙星，卢氟沙星，那氟沙星，左氟沙星，司氟沙星，曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星，帕珠沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙星，加雷沙星，西他沙星，安妥沙星 兽药6个：达诺沙星，二氟沙星，恩氟沙星，麻保沙星，奥比沙星，沙拉沙星 本课题组对氟喹诺酮的结构改造 氟喹诺酮环的亲核取代反应(SNAR) Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou. Tetrahedron Lett 2005,46:3855 Zhenfa zhang, Weicheng Zhou, Aizhen Yu. Bioorg Med Chem Lett 2004,14:393 Zhenfa Zhang, Aizhen Yu, Weicheng Zhou. Bioorg Med Chem 2007, 15:7274 张贞发，周伟澄. 中国医药工业杂志 2002,33:209 本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究 Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Bioorg Med Chem Lett 2009,19:986 本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究 Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Lixin Sun. Bioorg Med Chem 2007, 15:7809 Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Luyong Zhang. J Chin Pharm Sci 2010, 19:15 Qun Hao, Zhengyan Cai, Weicheng Zhou. Chem Biol Drug Des 2011, 78:730 本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究 Shikui Zhao, Weicheng Zhou, Jun Liu. Bioorg Med Chem 2009, 17:7915 Shikui Zhao, Weicheng Zhou. Syn Commun 2011, 41:20 匹伐他汀 先导化合物 目标化合物 本课题组对他汀类的结构改造 首次发现4-取代苯硫(氧、氮)基喹啉类衍生物，具有自主知识产权 X=O, S, N，可保持或增强其活性，抑制酶活性：S ≥O N 实现肝选择性，通过母环的结构修饰合适的亲脂性/亲水性 * SIPI-4884 SIPI