第十二章 缺血再灌注损伤.pptVIP

钙超载 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载。 （一）细胞内钙超载的机制 　　1、Na+／Ca2+交换异常 　　2、蛋白激酶C（PKC）活化 3、生物膜损伤  　1、Na+／Ca2+交换异常 1）细胞内高Na+对Na+／Ca2+交换蛋白的直接激活 缺血引起ATP合成减少和细胞内酸中毒，导致钠泵活性降低，细胞内Na+增加。再灌注时，缺血细胞重新获得氧，细胞内高Na+除激活钠泵外，还迅速激活Na+／Ca2+交换蛋白，以反向转运的方式加速Na+向细胞外转运，同时将大量Ca2+运入胞浆，可导[Ca2+]i增加。 2）细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活 质膜Na+/H+交换蛋白主要感受细胞内H+浓度的变化，以1:1的比例将细胞内H+排出细胞，而将Na+摄入细胞。缺血时因无氧代谢使H+生成增加，组织间液和细胞内H+增多，再灌注时使组织间液H+迅速下降，而细胞内H+仍然很高，膜两侧H+梯度差可激活Na+/H+交换蛋白，使细胞内Na+浓度升高，细胞内高Na+可继发性激活Na+/Ca2+交换蛋白，导致Ca?2+超载。 与Gqα结合 PLCβ 质膜上的磷脂酶肌醇二磷酸（PIP2） 三磷酸肌醇（IP3） 甘油二酯（DG） 肌浆网上的IP3操纵的钙通道开放 释放钙离子 α1肾上腺素能受体 缺血 蛋白激酶C活化 细胞膜Na+/H+ 交换蛋白活化 Na+/Ca2+交换蛋白 2、蛋白激酶C（PKC）活化 　　　　　　3、生物膜损伤（1）细胞膜损伤 细胞内钙增加可激活磷脂酶，使膜磷脂成分受损而分解，细胞膜通透性增加，使细胞内钙增加，Ca2+超载本身与氧自由基的大量生成有因果关系。 （2）线粒体膜损伤 再灌注时，产生的氧自由基可破坏线粒体结构，使线粒体肿胀，膜流动性降低，氧化磷酸化功能受损，ATP生成减少，细胞膜及肌浆网膜钙泵功能障碍，造成细胞内钙超负荷。 （3）溶酶体膜损伤 严重缺血时溶酶体膜破裂，酶逸出引起细胞自溶；钙超载可激活磷脂酶，使膜的通透性增高；溶 酶体酶进入血液可破坏多种组织，造成广泛的细胞 损伤。 　 （4）肌浆网膜损伤 自由基损伤和膜磷脂分解可造成肌浆网膜损伤，钙泵功能抑制，胞浆钙浓度升高。 （二）钙超载导致再灌注损伤的机制 1、细胞膜损伤 2、线粒体膜损伤 　3、蛋白酶激活 4、加重酸中毒 1、细胞膜损伤 细胞内Ca2+增加可激活磷脂酶类， 促使膜磷脂降解，造成细胞膜及细胞器 结构受损。此外，膜磷脂降解产物花生 四稀酸、溶血磷脂等增多，亦可加重细 胞功能紊乱。 2、线粒体膜损伤 线粒体ATP生成减少 一方面，缺血/再灌注损伤使[Ca2+]i升高，线粒体对Ca2+的摄取也随之增加，而线粒体的摄Ca2+过程是依赖ATP的，另一方面进入线粒体的Ca2+，与含磷酸根的化合物结合，形成磷酸钙沉积，破坏线粒体的结构和功能，干扰线粒体的氧化磷酸化，使能量代谢障碍，ATP生成减少。 　　　　3、蛋白酶激活 激活钙依赖性降解酶 细胞内游离钙增加，使Ca2+与钙调蛋白结合增多，除激活钙依赖性蛋白水解酶外，并且激活多种钙依赖性降解酶，激活的磷脂酶水解生物膜磷脂，导致细胞膜及细胞器膜受损；蛋白水解酶和核酸内切酶的活化，又可引起细胞骨架和核酸的分解。 4、加重酸中毒 细胞内Ca2+浓度升高可激活某些ATP 酶，导致细胞高能磷酸盐水解，释放出 大量H+，加重细胞内酸中毒。 　　　 肌原纤维过度收缩 再灌注引起心肌超微结构严重损害的一个标志是出现收缩带。 发生机制：细胞内Ca2+浓度增高； 再灌注使缺血期堆积的H+迅 速移出，减轻或消除了H+对 心肌收缩的抑制作用。 　　　　 再灌注性心律失常 细胞内钙增加，通过Na+-Ca2+交换形成一过性内向离子流，称为暂时性内向电流（ITi)，ITi主要以Na+介导，其它阳离子在心肌细胞动作电位后形成短暂后除极，达到阈电位水平，引起新的动作电位称之为触发激动，它是再灌注诱发心律失常的主要原因之一。 三、白细胞的作用 缺血-再灌注损伤时白细胞增多的机制 白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制 （一）缺血-再灌注损伤时白细胞增多的机制 1、细胞黏附分子生成增多 再灌注时中性粒细胞和血管内皮细胞表达黏附分子增加，加剧