膀胱癌化疗药物灌洗的改进展望.pdf

膀胱癌化疗药物灌洗的改进展望 李博 山东省立医院 泌尿外科 膀胱癌是泌尿生殖系统常见肿瘤，其中非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌约占 75%～85% ， 目前多采用TURBT 、PVBT 或膀胱部分切除术，但10%～67%的患者会在术后12 个月内复发， 24%～84% 的患者术后5 年内复发。临床研究证实，膀胱灌注化疗可降低非肌层浸润性膀胱 癌术后局部复发率，但仍有20%～40%复发，且有一定的不良反应。因此对膀胱癌药物灌注 的方法及药物选择都有待于进一步改进。 1.术后即刻灌注化学疗法 MMC （丝裂霉素）目前仍然是预防膀胱肿瘤术后复发的主要化疗药物之一。研究显示， MMC 术后即刻灌注能够使复发危险降低31% 。建议术后24 h 内行灌注治疗，且高浓度（40 mg 溶于20 ml 溶液中）MMC 灌注的疗效更优。此外，尿液pH 值也会影响药物灌注疗效， 灌注前12 h 口服碳酸氢钠，严格控制治疗期间液体摄入量，灌注前导尿等方式可有效提高 灌注疗效。对低危非肌层浸润性膀胱肿瘤患者，术后即刻灌注MMC 足以降低复发风险，无 须维持灌注。对中高危患者，仅行术后即刻灌注尚不能有效降低复发，建议维持灌注化疗。 吉西他滨被认为是膀胱灌注疗效好、安全性高的新型化疗药物。但也有研究显示，术后 即刻灌注吉西他滨与安慰剂相比复发率、生存率无明显差异。故吉西他滨术后即刻灌注疗效 仍存争议，尚不足以推荐为非肌层浸润性膀胱肿瘤患者常规术后灌注治疗。吉西他滨术后灌 注停留时间、灌注剂量及联合灌注是今后的研究方向。 阿帕齐醌是MMC 的吲哚苯醌类似物，通过细胞内还原酶的还原激活发挥其活性，而此 酶在膀胱肿瘤组织中活性较正常组织高，因而阿帕齐醌具有一定靶向作用。早在2006 年就 有文献报道了阿帕齐醌膀胱灌注肿瘤标记病灶试验，提示阿帕齐醌是目前肿瘤标记病灶试验 中消除肿瘤病灶最有效的化疗药物。阿帕齐醌能有效降低中高危非肌层浸润性膀胱肿瘤患者 术后复发与进展，但还需大规模多中心随机对照试验来证实。 除上述药物外，灌注化疗药物还有羟喜树碱、紫杉醇明胶纳米粒子及桂枝茯苓丸等。其 中，羟喜树碱是我国中草药珙桐科植物喜树中提取出的新抗癌药物，属拓扑异构酶Ⅰ抑制剂， 但其对预防膀胱肿瘤复发的疗效是否优于MMC 尚存争议；尽管紫杉醇明胶纳米粒子在试验 中表现出较好的疗效，但由于样本例数较少，随访时间较短，仍处于临床试验阶段；最近， 台湾学者研究发现，传统中草药桂枝茯苓丸能有效抑制体外膀胱肿瘤细胞BFTC 905 及TSGH 8301 增殖，而对正常尿路上皮细胞毒性较小，是膀胱肿瘤治疗中又一潜在灌注化疗药物。 2.术前药物灌注化疗 近年来，术前灌注化疗药物也逐步运用于临床。多位学者的研究表明，术前灌注 MMC 控制肿瘤复发明显优于术后灌注，且不良反应的发生率也较术后灌注有所降低。术前灌注吡 柔比星对单发病例预防复发的疗效明显优于常规术后灌注，但术前、术后灌注化疗复发率的 比较无统计学意义。目前术前灌注化疗并未得到广泛应用。另外也有学者发现，采用MMC 术前膀胱内电动给药，与对照组相比，术后1、2 年肿瘤复发率的差异并无统计学意义。因 此，术前灌注化疗预防肿瘤复发还有待进一步研究。 3.免疫治疗 卡介苗被证实是治疗和预防膀胱肿瘤最有效的免疫药物。但其不良反应较其他药物严重。 临床研究显示，氧氟沙星联合卡介苗膀胱灌注治疗可显著降低卡介苗导致的不良反应，为今 后联合用药以降低不良反应的研究提供了方向。还有学者应用壳聚糖、磁粒等高分子材料与 卡介苗结合用于灌注治疗，在外部磁场作用下使药物主要聚集于肿瘤部位，增加了靶向性及 作用时间，进一步提升了卡介苗的免疫诱导作用，是未来膀胱灌注的一个更有效的方式。 IFN 是一种生物反应调节因子，具有直接和间接抗肿瘤作用。临床研究发现，卡介苗联 合IFN-α 对卡介苗无效患者具有很好的疗效。 4.灌注新方法 光动力学治疗（PDT）是一种新兴的肿瘤治疗方法，近来被应用于膀胱肿瘤的治疗。PDT 通过联合可选择性结合于肿瘤细胞的光敏剂与膀胱内强光源来杀伤肿瘤细胞。早期 PDT 治 疗为口服5-氨基乙酰丙酸（5-ALA ），但有低血压、心动过速等血流动力学相关不良反应。有 学者对非肌层浸润性膀胱肿瘤患者膀胱内灌注5-ALA 行PDT 治疗，发现膀胱内灌注5-ALA 可 明显