精准医疗 - 福建.pptVIP

下的 个体化用药基因检测 ;个体化用药基因的背景;转化医学（口号） 精准医学（标准） 个体化医疗（目标）;;药 物 的 真 实 世 界; DNA分子是由腺嘌呤（A） 、胞嘧啶(C）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T，DNA专有）和尿嘧啶（U，RNA专有）碱基排列组成,每个人都存在差异，将其称为多态性。 人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既SNP，它意味着个人间最小的遗传差异。 ;SNP（单核苷酸多态性）;药代动力学;基因检测技术原理;基因检测技术原理;探针杂交;表4. 华法林药物代谢基因多态性检测室间质量评价不同方法统计结果;个体化医疗的临床应用;1.TPMT 硫唑嘌呤 （AZA）;AZA代谢通路;TPMT突变位点;TPMT突变影响;TPMT突变频率;AZA副作用;AZA用药建议;多项研究指出：尽管TPMT基因突变率较低，但仍然建议临床医师在使用硫唑嘌呤药物前应进行TPMT基因检测，根据TPMT基因型进行用药可有效避免严重不良反应的发生。 在使用硫唑嘌呤治疗炎症性肠炎和急性淋巴细胞白血病时，通过TPMT基因分型指导用药，从而避免严重不良反应的发生，平均可分别节省$1300和$3000.;AZA基因型指导;AZA基因型指导;2.氯吡格雷个体化治疗（PCI）;;CYP2C19的多态性研究;;;GWAS将ADP刺激的氯吡格雷血小板聚集反应定位CYP2C19所在的基因簇;FDA的黑框警告;警 告 内 容;其他影响氯吡格雷代谢的因素;PON-1：AA纯合，半年后出现支架血栓的风险比为12.90，出现心肌梗死的风险比为4.93。;病例分析;患者基因型： ; 3.抗凝治疗新指引(华法林) ;一、深静脉血栓或肺栓塞 1、华法林;CYP2C9负责清除S-华法林体成无活性产物，有50余种SNPs,其中CYP2C9*2和*3使酶活严重下降，清除华分别下降30%和80%易导致华蓄积，需要减少药量。 维生素K环氧化物还原酶复合体(VKORC) 是华法林的作用靶点，启动子区-1639G/A多态致启动子表达不同， A需要降低减少30%华法林用药。 VKORC1中国人突变高于欧美人群，造成华法林敏感性强于欧洲人群 ;;GWAS研究：; CYP2C9*2和*3在亚洲人突变频率较低 VKORC1 突变在亚洲人高频突变 近年研究发现亚洲人高频的CYP4F2基因突变解释部分华法林剂量;1.CYP2C9/VKORC1 基因型提前??判避免初始剂量过大;维持剂量;根据基因检测盒临床信息发展了一系列经验证的华法林用药剂量预测算法(如国际华法林药物基因组学联合会的算法) 。这些算法预测能力类似，约解释40-65%剂量变异(主要为白人). 而单用临床信息仅能估计约20%剂量变异 研究推动了NIH资助大规模华法林临床试验的研究，也促使FDA批准更新抗凝药物华法林的产品说明书上要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应 但是华法林使用者常规临床基因检测的依据还需大规模临床试验验证。易出血的病人、连用其他抗凝药开支太大等情况等可基因检测 ; 4.他汀药物的ADR ;基因检测预测他汀类用药疗效不见得需要;基因检测预测他汀毒副作用已经被临床应用;2010年，美国约210万人用 80mg的辛伐他汀，因为80mg剂量的辛伐他汀增加肌病（包括致死性横纹肌溶解）风险， 2011年6月 FDA宣布辛伐他汀说明书被修订，不提倡开最高80mg剂量的辛伐他汀处方。检测出SLCO1B1 基因rs4149056*5预示更高的风险 ? SLCO1B1 *5的毒副作用辛伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀、洛伐他汀或氟伐他汀（在40mg的辛伐他汀中*5的关联性同样被证实） ? 虽然目前证据还在积累过程中（辛伐他汀1A，余2A），如果发现SLCO1B1 *5 （突变）改用其他水溶性他汀，减小剂量，或用其他药物。; 5.Β-受体阻滞剂的ADR ;β -受体阻滞剂美托洛尔(倍他乐克) 主要被CYP2D6代谢，其最常见遗传变异CYP2D6*4(rs3892097) 导致其失活，美托洛尔高暴露，导致心率和血压过度下降副作用，可根据CYP2D6的代谢型进行分类：（比索洛尔，卡维他洛不经CYP2D6） PM（慢代谢）:换药，用比索洛尔/卡维他洛或减少75%剂量 IM （中间代谢） : 换药，用比索洛尔/卡维他洛或减少50%剂量 UM （快代谢） : 换药，用比索洛尔/卡维他洛;6. HLA-B 15:02HLA-B 58:01 (SJS/TEN);In patients of Chinese ancestry, there is a strong association between presence of one or two copies of the HLA-