课件：第十三章抗生素后效应与逆反效应.ppt

５、其它因素 温度、PH值、接种用的培养基等,尽管其影响有限,但有文献报道,在41.5℃高温下,亚胺配能/西司他丁对铜绿假单胞菌的PAE有显著的下降。 2019 - * （二）影响体内PAE的因素  有关这方面的报导较少,但可能的影响因素大致有如下几点。 1、宿主的免疫机制 有许多证据表明,中性粒细胞的存在可显著延长体内PAE的时间。相关解释是,在PAE期间由于细菌形态改变,增加了对淋巴细胞的敏感性,延缓了完全复苏的时间,这种现象实际上就是PALE现象的表现。 2019 - * ２、不同的动物模型 测定体内PAE需建立感染动物模型,如免感染支架模型、中性粒细胞减少的鼠股部感染模型等。有人发现在肾功损伤的动物模型中,其体内PAE比正常动物至少要长4.8h,可能是由于减少药物的肾脏排泄,半衰期延长造成的。同时,在不同模型中选取不同的器官取样,由于代谢水平的差异造成了药物浓度的不同,也可能对体内PAE造成影响。 2019 - * 3、亚-MIC作用的存在 PAE期间因亚-MIC药物浓度的存在,可延长体内PAE。有人在PAE期间体内静注β-内酰胺酶,消除了残留药物的影响,造成了哌拉西林对金黄色葡萄球菌的体内PAE由3.3h减少到2.0h。 2019 - * 三、PAE期间的细菌学特性  处于PAE期间的细菌特性在微观上既不同与正常的细菌,也不同与和药物接触时的细菌,其微观上的变化大致有如下几点。 １、细菌表面亲水性、疏水性的改变 PAE期间,与阿奇霉素和红霉素接触4h,4种链球菌疏水性都有所下降。将药物清除20h后,实验组的酿脓链球菌与对照组仍有显著差异,而变异链球菌和血液链球菌的两组却几乎相同。 2019 - * ２、细菌表面粘附性的变化 与2倍MIC抗菌药物接触后,表葡球菌粘附性下降近12h,与对照组有显著区别；在6倍MIC下,其粘附性下降超过24h。用扫描电镜观察,对照组的表葡球菌,在静脉修复移植物表面呈扇形生长,在与6倍MIC的药物接触后,实验组细菌粘附性明显下降,呈单一、点状的分布。 2019 - * ３、细菌溶血素活性的变化 比较大肠埃希氏菌内外溶血素活性后发现,在PAE期间,细菌细胞外溶血素显著下降至少2h,但细胞内溶血素只下降1h。罗红霉素在PAE期间及其后均可抑制酿脓链球菌溶血素的产生,对其跨膜转运无影响。 2019 - * ４、对抗生素敏感性的改变 在红霉素所致的PAE中,肺炎链球菌有对抗氨苄西林的杀菌作用。这种现象与抗生素和细菌的类型有关,如细菌在PAE期间对β-内酰胺类药物敏感性下降大于氨基糖苷类；革兰阴性杆菌的下降大于金黄色葡萄球菌。这种相互影响尚待进一步探讨。 2019 - * ５、其它 另有报道,PAE期间,铜绿假单胞菌内部有电子云聚集。另外,其渗透性,对单核细胞的敏感性也有改变。 2019 - * 四、抗生素或抗菌药物产生PAE的机理  抗生素产生PAE的机制尚未完全阐明。细菌与抗生素接触,当药物被消除以后,可使细菌产生多种可检测的变化,如酶和非酶蛋白活性改变、细菌形态学改变、细菌代谢和生长抑制、细胞受体改变、对吞噬作用的敏感性改变及对抗生素再接触的敏感性改变等。其中许多变化与PAE密切相关,有些可能是PAE的作用机制。不同种类和不同抗菌作用原理的抗生素,其PAE产生的原理也不相同。因此,简要地用时间概念来描述PAE是不尽合理的。下作简单阐述。 2019 - * 1、β-内酰胺类抗生素 这类抗生素与细胞膜青霉素结合蛋白(PBPS)结合,该蛋白质是细胞壁合成必须的酶。药物与之形成共价键结合,破坏细胞壁的合成,抑制了杆状细胞形成,使细菌产生无细胞壁的球型体。因而PAE代表了球型体再合成细胞壁所需的时间,也就是细菌再合成新生物PBPS所需的时间。PAE产生的另一种可能是代表抗生素与细菌的靶酶分子结合后,抗生素从靶位解离、酶恢复活性所需的时间。不同细菌的酶合成与解离的时间不同,因而PAE长短不一。如β-内酰胺类抗生素对革兰氏阴性杆菌的PAE很小或无PAE,这可能是被结合的PBPS可迅速解离的缘故。 2019 - * 2、糖肽类抗生素  万古霉素和替考拉明仅对革兰氏阳性菌产生PAE。它们的PAE似系抗生素从结合部位延缓消除的时间。药物的消除是细菌恢复分裂、增殖之前所必须出现的。替考拉明比万古霉素产生更长的PAE,这与前者具有更大的亲脂性,与细菌结合部位具有更强亲和力有关。 2019 - * 2019 - * 2019 - * 3、氨基糖苷类抗生素  本类抗生素与核糖体亚单位结合,干扰蛋白质的合成。此类抗生素观察到的PAE表示着药物从结合部位解离、渗透出细菌及核糖体再合成所需的时间。 2019 - * 4、大环内酯类抗生素  它们的抗菌机制虽然与氨基糖苷类抗