第2章_药物代谢动力学.pptVIP

第4章 药物代谢动力学 研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的过程及其规律 第一节 药物分子的跨膜转运 细胞膜脂质双层结构(lipid bilayer) 一、药物跨膜转运方式 1. 滤过 膜孔扩散，水溶性药物 被动转运，不耗能，顺浓度差 结膜、肾小球上皮细胞及毛细血管内皮细胞均存在水性信道 脑内大部分毛细血管壁无孔隙，水溶性药物难以通过滤过方式进入脑组织内 2. 简单扩散 (simple diffusion) 脂溶性药物溶解于细胞膜脂质层，顺浓度差通过细胞膜 简单扩散特点 顺浓度差，不消耗能量 扩散速度与药物脂溶性和膜两侧浓度差成正比 药物脂溶性与其解离度有关：非解离型(分子型)药物脂溶性高，易于通过细胞膜：解离型(离子型) 药物脂溶性低，不易通过细胞膜 药物解离度与所在溶液的pH有关，常以pKa表示：药物解离50％时其所在溶液的PH值 药物解离规律 pH=pKa时：解离型=非解离型 pHpKa时：弱酸性药物解离型非解离型 弱碱性药物解离型非解离型 pHpKa时：弱酸性药物解离型 非解离型 弱碱性药物解离型非解离型 简单扩散规律及临床意义 弱酸性药物在酸性体液中易于扩散 弱碱性药物在碱性体液中易于扩散 弱酸性药物在酸性侧 (细胞内)浓度低于碱性侧 弱碱性药物在酸性侧浓度高于碱性侧 弱酸性药易在胃吸收，弱碱性药易在肠吸收 弱酸性药物中毒碱化体液 (碳酸氢钠)，弱碱性药物中毒酸化体液 (氯化铵) 3. 载体转运：选择性、饱和性、竞争性 1) 主动转运 消耗能量 可以逆浓度差 2) 易化扩散 通道蛋白 载体蛋白 二、影响药物通透细胞膜的因素 膜两侧药物浓度差 药物分子通透系数(药物脂溶性) 细胞膜厚度 细胞膜面积 血流速度(扩血管药物吸收快） 通透量=(C1-C2)×膜面积×通透系数/膜厚度 第二节 药物体内过程 一、吸收 (absorption) 药物自给药部位进入血循环的过程 发挥局部作用的药物不必吸收(副作用) 吸收速度与药物起效快慢有关,吸收程度与药物作用强度有关 1. 口服 最常用, 在胃肠道(小肠)以简单扩散方式吸收 易被胃酸或肠液破坏的药物不能口服，如青霉素、胰岛素等 首过消除 (首关消除，首过效应) 部位: 肝脏、肠粘膜细胞 结果: 生物利用度降低 舌下和直肠给药首关消除减少：硝酸甘油 2. 吸入 气态药物、容易气化的药物 由肺泡毛细血管吸收进入血循环 3. 局部用药 直肠：多潘立酮栓剂 皮肤：小分子、脂溶性 药物，硝酸甘油贴片 4. 舌下 由颊粘膜直接进入体循环，避免肝脏首关消除 5. 注射 静脉注射：直接入血，起效最快 肌内注射：简单扩散、滤过，起效较快 皮下注射：吸收慢 二、分布 (distribution) 药物吸收后随血循环到达机体各部位、组织的过程 (一) 影响药物分布的因素 1. 血浆蛋白结合率 特点：不能跨膜转运、不产生药效、不被代谢和排泄；特异性低、可逆性、竞争性、饱和性 药物竞争血浆蛋白引起的相互作用 香豆素类与水杨酸类、保泰松：出血 磺胺药与胆红素：新生儿胆红素脑病 甲苯磺丁脲与水杨酸类：低血糖 甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺药：骨髓抑制 2. 器官血流量 药物在各器官组织的分布速度取决于该组织器官血流量和膜通透性 4. 体液pH和药物解离度 弱酸性药物：细胞外液浓度细胞内液 弱碱性药物：细胞内液浓度细胞内液 巴比妥类中毒解救：碱化血液和尿液 5. 体内屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placental barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier) 血脑屏障 脑内毛细血管内皮细胞紧密连接无间隙 内皮细胞外为一层连续不断的基底膜包围 基底膜外有星形胶质细胞包围 (炎症，青霉素) 胎盘屏障 胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障(母体有害物质) 胎盘屏障对药物转运几无屏障作用(用药禁忌) 血眼屏障 血与房水、晶状体、玻璃体间屏障 多数药物全身给药难以在眼球内达到有效浓度 脂溶性药物及分子量小于100的水溶性药物可通过血眼屏障 三、代谢 (metabolism) 机体使药物(异物)发生化学结构改变，以利于排出体外(转化或生物转化) 1. 代谢部位：肝脏，胃肠道、肺、肾、皮肤等 2. 代谢过程： 一相: 氧化、还原、水解→水溶性↑ 二相: 结合→水溶性↑↑ 3. 代谢酶 专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶 非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶(肝药酶) 酶诱导剂 (enzyme inducer)：巴比妥类、乙醇等 酶抑制剂 (enzyme inhibitor)：氯霉素、异烟肼等 酶诱导与酶抑制引起药物相互作用 酶诱导引起的