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 生化药品质量分析 范慧红 中检所生化药品及基因工程药物室 2010-3 生化药品特点 2010版药典收载生化药品情况 生化药品质控特点 肝素钠和胸腺肽评价性抽验质量分析 一般系指从动、植物及微生物中提取、分离、纯化、或用生物化学半合成或用现代技术制得的具有生物化学活性的一类用于临床治疗的药物。 氨基酸及其衍生物 肽与蛋白 酶与辅酶 核苷酸及其衍生物 多糖 脂类 组织提取的多组分生化药物 《中国药典》2010版二部生化药品标准（品种)汇总 氨基酸及其衍生物 -2010版药典 品种全，包含国内外所有氨基酸类产品。 临床应用方便，制剂系列化。 固体制剂：片、胶囊、颗粒、散、口含片； 溶液制剂：口服溶液、滴眼液、注射液、冲洗液等。 增订、修订和统一内容、与国外同类标准接轨。 增订：检查项中统一用TLC检查其它氨基酸项； 有关物质检查：HPLC法。 修订：含量测定、非水滴定、比色法，及HPLC法。 核苷酸及其衍生物-2010版药典  临床上是主治病毒疾患，部分治疗心血管及脑损伤、缺氧等疾病。如阿糖胞苷、利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦。 微生物发酵或半合成，化学结构清楚、成分明白、质量标准完善。 2010版核酸类药物品种较齐，制剂较全，少的2-3种标准；多的7-8种，最高为12种之多。如利巴韦林产品有12种：固体制剂（5种）：原料、片、口含、胶囊、颗粒；液体制剂（7种）：滴眼液、滴鼻液、口服溶液、注射剂、氯化钠注射剂、葡萄糖注射剂、注射用。 增订的项目：在检查项中有：有关物质，异常毒性、渗透压、残留溶媒。 修订的项目：含量均匀度、热原修订为细菌内毒素、含测方法、TCL分离度、溶液澄清度和颜色用法、用量、注射途径、注射速度。 酶与辅酶-2010版药典 酶和辅酶是我国生化药物中发展比较快的一类，建国以来有长足的进步。凡国外药典有的本届药典都已载入。 大部分是从生物体的某些组织中提取、纯化和精制；少部分是从微生物经发酵、破壁、再从发酵液中提取、纯化和精制而得。 酶是蛋白质，具有生物活性，提取和纯化过程中，既要保持活性，又要得率高，在质量指标的制定中始终密切注意其酶的总活性、比活力和纯度的关系。而且每种酶均有自身的特点。 增修订内容：检查项有溶液的颜色、高分子物质检查、有关物质安全性普遍增加异毒，细内，微生物限度、无菌、过敏。 多肽、蛋白-2010版药典 蛋白质就是由许多氨基酸残基组成的多肽链。一般以51个氨基酸残基，分子量为5733的胰岛素划分，高于此分子量为蛋白，小于为肽 。 合成多肽：成份清楚、结构明确 ，是近年来生化药中崛起的新品种、新技术、高水平、高质量的产品，如重组人胰岛素和重组人生长激素。大部分与国际接轨，修订的项目较全，如新增的生长抑素 。 从脏器提取的激素、肽，因工艺粗、纯度差、杂质多、质量差、安全性没法保障从药典中删去，尽管临床仍很需要。如垂体后叶粉、注射液、缩宫素溶液、甲状腺粉。 多糖-2010版药典 脂类-2010版药典 前列地尔，注射用前列地尔 多烯酸乙酯软胶囊 采用新的质控指标使多烯酸乙酯的质量与EP，JP一致。 组织提取的多组分生化药物 存在问题： 缺乏原材料的来源要求及质控标准 缺乏提取物溶液的质控标准 各企业的生产工艺差异较大 缺乏病毒工艺验证 缺乏专属性的鉴别项目 缺乏有效性的检测指标（如活性测定） 含量没有上限 组织提取的多组分生化药物 建议： 1、由于多组分生化药注射剂的组成、质量与原材料和制备工艺密切相关，因此质量标准难以进行全面控制，建议将原材料、中间体及原液的质量要求及工艺过程收入终产品质量标准，以尽可能控制起始原料、制备工艺对终产品的组成和含量的影响，实现全过程控制。 2、多组分肽注射剂的组分复杂，难以确定其有效成分，建议增加活性测定，通过活性测定指标来反映产品的有效性。 3、有多家企业生产、同时执行相同的标准的品种，建议统一生产工艺。 4、参照中药的指纹图谱，开展多组分生化药品的反相特征图谱研究，通过特征图谱来鉴别产品真伪及确保产品的批与批之间的一致性。 生化药品质控特点 原材料质量控制 培养或提取过程的质量控制 纯化工艺过程的质量控制 制剂工艺过程的质量控制 终产品的质量控制 对生产全过程进行质量分析与控制 生化药品中的生物测定和安全性检查 采用生物测定的约20品种约占总数的28%（酶与辅酶，多肽、蛋白、少数多糖） 包括：在体生物测定、体外生物测定 安全性检查------覆盖几乎所有生化药品 有待改进的品种： 肝素纳：效价测定仍沿用兔全血法和羊血浆法 USP新版已改为理化测定分光光度法，测定抗FⅩa和抗FⅡa取代生物测定 本实验室参加了WHO组织的针对这一替代方法的肝素钠6th IS的国际协作标定，为肝素纳的理化测定替代生