环肽类登革热病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂的合成及生物评价-药物化学专业论文.docx

中文摘要中文摘要 中文摘要 中文摘要 登革热病毒(Dengue Vires)是一种能够引发登革热疾病的黄病毒属病毒， 病患区主要分布在热带和亚热带地区。据世界卫生组织统计，世界上五分之二 的人口将面临罹患登革热的危险。全球每年有超过5000万的登革热感染病例， 其中50万例发展为登革出血热(DHF)和登革休克综合征(DSS)，严重的甚至 导致死亡。由于登革热较高的死亡率，它已经成为严重危害人类健康的传染性 疾病之一。遗憾的是，这种疾病在预防免疫方面，目前尚未研制出有效的疫苗。 在疾病治疗方面，也未能有针对性的药物问世。因此，找到有效抗登革热病毒 的抑制剂已经迫在眉睫。 登革热病毒是单股正链RNA病毒，可翻译成三种结构蛋白(核蛋白C，膜 结合蛋白prM和包膜蛋白E)和七种非结构蛋白(NSl，NS2a，NS2b，NS3， NS4a，NS4b和NS5)。其中NS3蛋白具有丝氨酸蛋白酶的作用，与NS2b蛋白 形成异源二聚体复合物，该复合物在病毒的多聚蛋白转录和水解过程中发挥重 要作用。通过抑制蛋白酶复合物的活性我们可以阻断病毒的生长和繁殖。 随着2006年第一个活性登革热丝氨酸蛋白酶的单晶衍射结构的测定和2011 年四肽醛抑制剂Bz—Nle—Lys—Arg—Arg—H与登革热丝氨酸蛋白酶复合物的晶体结 构的解析，设计结构导向的丝氨酸蛋白酶抑制剂已经具备了先决条件。本文以 登革热丝氨酸蛋白酶为靶点，基于蛋白酶晶体结构的特点，参考已报道的四肽 醛Bz．Nle．ks—Arg．Arg—H(K=5．8／．tM)的结构， 以三肽醛 Lys(Boc)．Arg(Pbf)．Lys(Cbz)．H为母核结构，通过选择不同的Linker构建一系列 环肽小分子化合物，合理设计优化后进行了生物活性筛选。其中合成的目标化 合物III和X对DENV-2丝氨酸蛋白酶的抑制率均超过50％，目标化合物III的 抑制率一目标化合物III的IC50值为35／tM，EC50值为33删，为设计针对丝氨 酸蛋白酶NS2b／NS3pro为靶点的抗登革热病毒的抑制剂提供了一定的参考依据。 关键词：登革热丝氨酸蛋白酶NS2b／NS3pro环肽化合物 AbstractAbstract Abstract Abstract Dengue Virus(DENV)，which can cause dengue feveL belongs to the family of flavivirus．It is endemic in the tropical and subtropical regions．Two fifths of the world’S population is at the risk of suffering from dengue fever,according to World Health Organization．Another set of data shows that，more than 50 million people of infection wofldwidelyevery year,500，000 cases of which develolytO severe dengue hemorrhagic fever(DHF)and dengue shock syndrome(DSS)that may lead to death． Due to severe dengue symptoms and high mortality,dengue fever has become a serious threat to global health．In China,it mainly Occurs in the southeast coastal region．Until now,effective vaccine for DENV is still not yet discovered．In light of the difficulties associated with producing an effective vaccine for DENV,the altemative strategy of chemotherapeutic development has become imperative． The genome of the dengue viruses consist of a positive single。stranded RNA of about 1 0，700 bases in length．Co-translational processing and post-translational processing of the polyp