制药用水系统问题解答张功臣.doc

以下解答仅代表个人观点，如有解释上的不到位甚至是错误，希望大家包容谅解。 纯化水注射用水清洗灭菌周期都是怎么定的 解答（Philip张功臣）：在PQ第一阶段需要进行清洗与消毒周期的确认。具体可参见《制 药用水系统》（第二版）第13章验证的相关内容。 ?第1阶段：2?4周，在IQ/OQ完成后，系统已运行 -每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2?4周 -运行参数的确认 -报警限和行动限的确认 -系统清洁和消毒程序和周期的确认 一确定SOP -检验所有规定的项目 第2阶段：2-4周 -每个制水机出水点、罐到分配回路的出口点、分配冋路的出口点每天 取样，连续进行2?4周 -各使用点，每周取样2次 -检验所有规定的项目 目的:确认水系统能持续生产出合格的水 ?第3阶段：1年 -每天至少1个使用点取样，每周所有使用点都取样1次 -目的：确认季节的变化对水的影响，论证系统按照SOP能够在相当长 的一段时间内生产出理想的水 需要注意的是，任何企业、培训机构或ISPE等资料中推荐的PQ三阶段法都仅代表一种 业内推荐的方法，它不是制药法规部门强制要求的，只不过行业内大家觉得这样做是通 俗安全的，都愿意去参考，核心原则：通过统计学方法來判定该系统的特点并合理制定 对策方法。 “不同水处理设备如何解决TOC超标？ 如何解决ORP过高？ “ 解答（Philip张功臣）：TOC超标主要是总有机碳超标，需要具体问题具体分析，主要有 两大类：1）外源性有机碳污染，例如空气或原水水质波动带来的，例如我碰到的一个 项目，其WFI TOC超标是因为门框油漆味道导致的；也有一个客户因为原水为地表水, 出现了农药化肥等污染，发生TOC波动2）内源性导致的污染，例如，系统滋生微生 物或红锈导致的TOC超标，活性炭失效导致的微生物无法被大量去除，有一个现象大 家需要密切关注，就是水分配系统的电导或TOC无故缓慢升高，这种现象大多都是红 锈较为严重后的表现。具体可参见《制药用水系统》（第二版）第4章、第6章和第9 章的相关内容。 ORP主要利用氧化还原电位來判断系统活性炭过滤后水质变化，它与余氯监测仪有相似 功能，只是ORP主要还是定性判断，且必须与pH数值一起参考比对才能加以判断，ORP 过高的一个可能原因为活性炭吸附余氯功能不足（吸附饱和或失效），可能是需要活性 炭反冲洗、消毒甚至是更换。 口服固体制剂生产用纯化水系统建议消毒周期是多长时间？ 解答（Philip张功臣）：纯化水、注射用水的质暈标准唯一法规就是药典，与使用工况（口 服制剂、注射剂、无菌原料药、生物制品等）没有必然联系，只不过生物制品或无菌制 剂企业管理上更加严格、微生物污染控制手段或关注点更高。建议的消毒周期都是企业 通过PQ内定，有些企业说一周一次、两周一次或者4周一次，那都是其它企业的经验， 每个企业情况不一样，采用PQ长期取样的冃前就是通过统计下來分析该系统的水质变 化及系统稳定性，从而来进行消毒周期的制定，在某些外企，我们做的WFI水分配系 统，一年才灭菌一次，因为水质分析表明该系统微生物水平非常好。 解答同题1.具体可参见《制药用水系统》（第二版）第13章验证的相关内容。 口服制剂纯化水生产半个月停半个月，如何处理停产设备 解答（Philip张功臣）：2010版GMP《第四章 设 备》的“第六节 制药用水” 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化 水可采用循环，注射用水可采用70°C以上保温循环。 重心在“纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生”，把握这 一点就非常好理解了。停机后，有水就有微生物滋生和红锈滋生的风险，因此在整个系 统中，首先考虑的是将系统排空（靠重力，甚至是靠压缩空气辅助，都可以），这也是 有微生物负荷控制需求的系统为什么需要保证可排尽，需要保证坡度的基本原因。而一 些耗材，如RO膜等则需要安装供应商的要求做保护性处理。所有的设备供应商都会提 供“维护手册”按此执行，不理解的问相关供应商或业内同事。 需要注意的事，停机后二次开机后，需做再验证（国外严谨的公司都是先再验证，数据 出来合格后，再生产；国内有些企业都是边再验证，边生产，这与产品附加值以及企业 的侥幸心理等因素有关），确保每个指标符合药典，尤其注意，不要再PQ第一阶段和 第二阶段无故停机停产，但出于生产考虑，可以在PQ第三阶段考虑适当停机。因为PQ 笫一笫二阶段停机的话，所有数据中断，无法准确连续判断系统的可持续性。具体可参 见《制药用水系统》（第二版）第23章验证的相关内容。 水系统后取样偶尔会出现微生物不合格,但是纯化水微生物都合格？请问可能是什么原 因导致？如何处理？ 解答（Philip张功臣）：需要看趋势分析，不能因为偶尔一次或几次微牛物不合格就否