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判断是否为基因毒性杂质 高基因毒性致癌物： N-nitroso (亚硝基) azoxy(氧化偶氮基) aflatoxin-like compound(黄曲霉素类) 它们不能用TTC值的方法来进行评价。对这些种类的物质进行风险评价需要特殊的compound-specific 毒性数据。 可能在低于TTC值会有很强的毒性。 基因毒性杂质(genotoxic 欧盟公布的药品评估十大缺陷中，Top 4为基因毒性杂质。要求对杂质的潜在基因毒性杂质进行具体的讨论，并作为总体杂质讨论的一部分。 常见的基因毒性物质： 苯并芘、黄曲霉素、亚硝胺 化疗药物的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等 氨基糖甙类抗生素：大剂量、长期使用会引起耳毒性；特别敏感患者，仅使用一次或短期使用，就出现了听力受损。研究表明，这些患者的一个基因上有一点（mtl555G）与别人不同，这使他们对氨基糖甙类药物耳毒性的易感性大大增加。 目录 基因毒性杂质定义及风险 可接受风险的摄入量（TTC阈值） EMA对基因毒性杂质的指导要求 判断是否为基因毒性杂质 决策树 QA 参考法规 EMA：2006年率先颁布《基因毒性杂质限度指南》，于2007年1月1日证实实施。该指南为限制活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法 ICH：2006年，Q3A(R2)step4 vision“新原料药中的杂质” FDA：2008年12月，Guidance for industry-Genotoxic and carcinogenic impurities in Drug substances and products: Recommended approaches.介绍了欧盟和ICH的控制方法。原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法；上市申请和临床研究申请的可接受限度。 定义 基因毒性杂质：是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质。 常用缩写 1、PGLs (potentially genotoxic impurities有潜在基因毒性的杂质) 2、GTLs (genotoxic impurities基因毒性杂质) 风险：（体内）基因毒性物质在任何摄入量水平上对DNA都有潜在的破坏性，这种破坏可能导致肿瘤的产生。但不能说“不存在明显的阀值，或是任何的摄入水平都具有致癌的风险”。 新药合成、原料纯化、储存运输（与包装物接触）等过程都可能产生基因毒性杂质 可接受风险的摄入量 对于那些可以与DNA进行反应的化合物，由于在较低剂量时机体自身保护机制可以有效的运行，按照摄入量由高到低所造成的影响进行线性推断是很困难的。目前，对于一个给定诱变剂，很难从实验方面证实它的基因毒性存在一个阈值。 特别是对于某些化合物，它们可与非DNA靶点进行反应，或一些潜在的突变剂，在与关键靶点结合之前就失去了毒性。由于缺乏支持基因毒性阈值存在的有力证据，而使得我们很难界定一个安全的服用量。 可接受风险的摄入量 是否可以做个这样的试验：剂量从低到高，对基因毒性杂质影响性进行线性推断？ 引入一个新观点：确定一个可接受其风险的摄入量 生物系统的纠错功能使试验不具备可行性。 TTC 可接受其风险的摄入量一般被定义为Threshold of Toxicological Concern (TTC)。 具体含义为：1.5μg/天的TTC值。 相当于人每天摄入1.5μg的基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险（使人一生的致癌风险小于100000分之一，现实生活中人一生得癌症的概率四分之一）。按照这个阈值，可以根据预期的每日摄入量计算出活性药物中可接受的杂质水平。 TTC是一个风险管理工具，它使用的是概率方法。所以TTC不能被理解为绝对无风险的保障。 TTC 意思是：假如有一个基因毒性杂质，并且我们对它的毒性大小不了解，如果它的每日摄入量低于TTC值，那么，该基因毒性杂质的致癌风险将不会高于100000分之一的概率。 某些特定情况，TTC值高于1.5μg/day也是可以接受的。比如药物的短期接触，即治疗某些声明预期在5年以下的某些严重疾病，或者这种杂质是一种已知物质，人类在其他方式上对它的摄入量会更高（比如在食品上）。这个需要根据实际情况再进行推算。 EMA对基因毒性杂质分类 EMA对基因毒性杂质的指导原则适用于上市申请和临床研究。 一、有足够实验数据的阈值 对于有足够的（实验性的）数据来支持阈值界定的基因毒性杂质：可参考“Q3C Note for guidance on impurities: Residual Solvents”中2级溶剂的规定，计算出了一个“允许的日摄入量（PDE—permitted daily