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新药药代动力学研究 中国医学科学院 中国协和医科大学 药物研究所 李燕 内容提纲 一. 药代动力学研究内容及意义 二. 药代动力学基本参数及房室模型分析 三. 药物的吸收、分布和排泄 四. 药代动力学和药效动力学 五. 药代动力学与临床用药 六. 药代动力学在新药开发中的应用 七. 药代动力学研究原则及方法 八. 研究实例 一. 药代动力学研究内容及意义 1. 定义：机体对药物的处置 (Drug metabolism and disposition) 用数学公式定量地描述药物在体内的吸收, 分布, 排泄, 生物转化(ADME)的动态过程。 2.意义：指导新药设计, 预示人体内规律，改进药物剂型, 优选给药方案。 3. 研究历史 1924年—Widmark 和Tandberg 提出药代动力学的分室概念和开放式室 模型。 1937年---Teorell 提出开放式二室模型 二．药代动力学基本参数及房室模型分析 生物半衰期（Half life, t1/2）: 药物(血浆)在体内消除半量所需的时间 0.693 t1/2 = kel　（消除速率常数） ? 意义： 反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度 ? 反映消除器官的功能（肝、肾） ? 临床确定给药次数和间隔的依据 ? 二．药代动力学基本参数及房室模型分析 表观分布容积 (Apparent volume of distribution, Vd) 体内药量与血浆药物浓度间相互关系的比例常数, 即药物分布在相等于其在血浆中的浓度时所占体液的体积, 不具备直接的生理意义，但可反映药物分布的广泛程度和组织的结合程度。 A (体内药量) = Vd.C (血浆浓度) 二．药代动力学基本参数及房室模型分析 体内总清除率(Total body clearance, TBCL) 单位时间内从体内清除的表观分布容积部分, 与模型无关。 TBCL = 代谢清除率 + 肾清除率 (对药物清除率得出正确估算的唯一常数) A(体内药量） TBCL = AUC（药时曲线面积） 二．药代动力学基本参数及房室模型分析 血药浓度-时间曲线下面积（AUC） 血药浓度数据对时间作图，所得曲线下的面积，用于绝对（F）和相对（Fr）生物利用度以及其他动力学参数的计算。 ? 二．药代动力学基本参数及房室模型分析 生物利用度（bioavailability） 药物以活性形式进入血液循环的速度和相对量，反映药物的吸收程度。比较静脉和口服给药后血药和尿药浓度。 AUC oral 如静脉和口服给药剂量相同，F = X100% AUC iv Div x AUCoral 如静脉和口服给药剂量不相同，F = X100% Doral x AUCiv 二．药代动力学基本参数及房室模型分析 平均稳态血药浓度(Steady State, SS) 在恒定给药间隔重复给药时，体内药物浓度和血药浓度达到稳态，即任一剂量间隔内的药时曲线都相同（4-6个半衰期）。如服药时间间隔短于半衰期，药物易产生蓄积。 AUC Css = τ (两次给药相隔时间) 当药物全部吸收时，如τt1/2的1.4 倍，产生蓄积 1.4 t1/2 AUC Ra = 理想τ值 = τ Css ? 二．药代动力学基本参数及房室模型分析 首过效应 口服给药时，部分药物被肝组织代谢或与肝蛋白结合，进入体循环的药量少于吸收量，口服给药的AUC小于静脉给药的AUC. 静脉给药剂量 R=口服AUC和静脉AUC之比 R =1- 静脉给药AUC x Q Q=血液通过肝脏的流速 ? 二．药代动力学基本参数及房室模型分析 速率过程（Rate process） 药物通过生物膜的运动，即吸收，扩散，消除的过程。 一级速率过程：药物从膜的A侧转到B侧，或从房室1转到房室2, 与A侧或 房室1的浓度成正比。 药物的吸收、扩散、代谢及肾清除率，静脉给药 一级动力学 特点： T1/2与剂量无关 排泄代谢物的成分与剂量无关 AUC与单剂量成正比 尿中药物的量与单剂量的总量成正