有关物质方法研究思路.pdfVIP

有关物质方法学研究 l 主要内容 1、有关物质检查方法建立的研发思路 2 、有关物质方法的建立和方法学验证 2.1 、原料药和制剂的相关理化性质 2.2 、有关物质分析方法的选择 2.3 、有关物质分析方法的验证 2.4 、有关物质杂质的定量方法 3、有关物质杂质的分析 4 、有关物质杂质限度的制订 有关物质检查方法建立的研发思路 研发思路：有关物质检测方法的建立重点是测定方法的先进性、准确性、可行 性。 ⑴首先有关物质的方法选择，对于仿制药有EP 、BP 、USP 等质量标准的药品， 首选以上的色谱条件进行筛选，尤其关注的离子对试剂的使用。 ⑵选用不同色谱条件进行对比研究，如果方法一是等度测定的，方法二最好选 用梯度色谱条件，比较两种方法测定结果的杂质个数及杂质含量等。确证有关物 质测定方法的准确性。 ⑶对所筛选的方法进行系统的方法学研究，比较不同检测方法的优劣，选择较好 的色谱条件作为本品有关物质检查的测定方法。 ⑷对于仿制药同时要将自制样品与市售原研样品进行全面的质量比较，分析其 杂质的种类和含量，确保自制样品与市售原研样品的杂质在同一水平。 原料药和制剂的相关理化性质 在建立有关物质检查方法前，需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。 ⑴对于原料药，了解原料药的基本性质和结构特点。了解原料药合成工艺过程中 的起始原料、副产物、副产物产生的杂质、中间产物或可能产生的降解产物等。 结合相关已知的杂质来确定有关物质检测的条件。 ⑵对于制剂，可能影响药物有关物质的重要因素有辅料、剂型、存储条件等，主 要了解辅料对有关物质检测的干扰情况，不同剂型在不同存贮条件下可能产生的 杂质等。对于复方制剂，同时要考虑到复方中原料的相互作用可能产生的杂质等。 有关物质分析方法的选择 有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的 不同采用不同的检测方法。通过合适的分析技术将不同结构的杂质进行分离、检 测，从而达到对杂质的有效控制。目前普遍采用的杂质检测方法主要有： ⑴高效液相色谱法（HPLC ） 目前采用的分析方法主要以高效液相色谱法为主， 为常用的分析方法。选择不同的色谱柱对杂质进行有效的分离。 ⑵薄层色谱法(TLC) 是色谱法中的一种，是快速分离和定性分析少量物质的 一种很重要的实验技术，但准确性较低。 ⑶气相色谱法(GC) 气相色谱法主要是用于能气化的物质的检测和分离。一 般用于有机残留溶剂的检测和分离。也可用于一些能挥发的杂质的检测。 ⑷毛细管电泳法（CE ） 毛细管电泳法是以弹性石英毛细管为分离通道，以高 压直流电场为驱动力，依据样品中各组分的淌度和（或）分配行为的差异而实现 各组分分离的一种分析方法。其应用比较广泛，但该方法测定精密度不高，专属 性不稳定，且CE 仪器价格较高。 由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原 理的分析方法间的相互补充与验证，如HPLC 与TLC 及HPLC 与CE 的互相补 充，反相HPLC 系统与正相HPLC 系统的相互补充，HPLC 不同检测器检测结果 的相互补充等。 有关物质分析方法的验证 ①检测波长的选择 有关物质检测波长是结合主成分与杂质的最大吸收波长进行选择。 测定方法：分别称取待测供试品、对照品、空白辅料、市售对照样品适量，用流 动相溶解并稀释到一定浓度，配制成对照品溶液、供试品溶液以及空白辅料溶液， 分别于采用HPLC 法测定，采用DAD 检测器进行，确定待测物质中各杂质的最 大吸收波长、主峰的最大吸收波长以及空白辅料的干扰情况等，有杂质对照品的 同时进行扫描，或HPLC 进行测定。必要时可将供试品溶液适当破坏后测定各降 解产物的最大吸收波长。 判断结果：根据测定结果确定有关物质测定的检测波长。 有关物质分析方法的验证 ②专属性试验 专属性系指在其它成分可能共存的情况下，采用的方法能准确测定出被测杂质的 特性 ⑴对于原料药，可根据其合成工艺，采用各步反应的中间体（尤其是后几步反应 的中间体）、立体异构体、粗品、重结晶母液等作为测试品进行系统适用性研究， 考察产品中各杂质峰及主成分峰相互间的分离度是否符合要求，从而验证分析方 法对工艺杂质的分离能力。 ⑵根据药物的化学结构特点、制剂的处方与工艺、储存条件等选用合适的酸、碱、 光、热、湿、氧化反应等加速破坏性试验来验证分析方法的专属性。 ⑶强制降解试验在试验过程中，应注意破坏性试验要适度，应着重考察敏感条件。 如在一定条件下稳定，则无必要再提高条件