靶向性药物在肝癌介入治疗中的应用_冯敢生.ppt

HCC的治疗现状 治愈性治疗方案为早期HCC患者的治疗首选 手术切除、肝移植、局部消融 覆盖约30－40％的HCC早期患者 中晚期HCC患者：~70% 无法接受治愈性治疗 肝动脉化疗栓塞（TACE）对部分患者有益 放化疗均不敏感 1、难治型肝癌 肝动脉-门静脉瘘 目前在介入治疗上存在的问题 ①治疗后血管复通，血管再生成，肿瘤复发和转移 ②治疗不彻底 介入技术普及速度很快，有许多单位条件尚不具备，这必然导致治疗的不彻底，耽误病人的病情，影响介入治疗的疗效和声誉。 ③过度治疗： 肝功衰、DIC等情况，促进病人死亡，这要求我们术前做好评估工作，把握好适应证。 肿瘤细胞的生物学行为是在不断变化的，其对任何治疗有一定的适应能力 TACE术后残存肿瘤细胞及正常细胞促生长类因子表达增强，可导致残存肝癌的复发和转移潜能增加，使正常的肝组织具备肝癌发生的土壤 肝癌细胞表现出“耐缺血性”、“耐栓塞性” 1.栓塞可以促进肿瘤细胞的血管生成相关因子的表达 2.栓塞可以促进残存肿瘤细胞的增殖活性我们的实验研究表明：兔VX2肝移植瘤模型TACE术后未栓塞的瘤细胞增殖指数增加 热疗对肿瘤的影响 肿瘤细胞遇热时可以表达热休克蛋白，它可以抑制细胞凋亡。那么我们在局部治疗时同样也会遇到类似问题，治疗后残存肿瘤细胞会有什么样的分子生物学行为的变化呢，目前尚未见研究。 现代药学在介入治疗中的研究成果 碘化油 （lipiodol） 血管栓塞微球（microsspheres）、微囊(microcapsules) 脂质体 （liposomes） 纳米粒 （nanoparticles） 磁性微球 （magneticmicrosperes） 复合乳剂 （multiple emulsion）、微乳（microemulsion）、 细胞载体（cellular carriers） 免疫纳米粒 （immune nanoparticles）、免疫脂质体 （immune liposomes） 药物—大分子结合物（drug-macromolecular conjugates） 药物-配体结合物（drug-ligands conjugates） 药物-单克隆抗体结合物（drug-monoclonal antibody conjugates）等新型DDS(drug deliver systems,DDS)和前体药物，这些DDS和前体药物可通过介入疗法或静脉注射、口服给药而使药物相对地浓集于某些病变器官、组织或细胞。上述这些靶向药物或制剂分别从器官（组织）、细胞和分子水平实施靶向治疗。 一．器官水平的靶向治疗 Konno T等报道了对330例不能手术切除的原发性肝癌和110例肝转移癌经肝动脉使用碘化油和碘化油与化疗药的乳剂治疗的研究：330例原发性肝癌1、2、5年的生存率分别为85%、52%、34%，110例肝转移癌1、2、5年的生存率分别为61%、32%、22%。 李欣等经动物实验证明5-FU白芨微球栓塞后肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤坏死以重度坏死为主。 黎维勇等用5-FU白芨微球对11例原发性肝癌患者肝动脉栓塞后研究表明， 5-FU白芨微球体内过程符合二室模型，曲线下面积（AUC）和表关分布容积（Vc）明显增大，分布半衰期(T1/2α)和消除半衰期（T1/2β）明显延长，分别为对照组的3.7倍和9.38倍（P＜0.01），清除率降低。 纳米粒是利用天然高分子或合成的化学物质为载体制成的载药微粒直径1-100nm.依据结构的不同，可分为纳米球和纳米囊：药物可包埋或溶解在纳米粒的内部，也可吸附或偶合在其表面。血管内注射纳米粒后，纳米粒主要为网状内皮系统（RES）吞噬。 二．细胞水平的靶向治疗 利用某些细胞具有靶向肿瘤部位的特性，可直接实施免疫攻击，也可作为受体细胞携带病毒载体和（或）外源基因进行治疗。 包括一些免疫细胞，如巨噬细胞、体细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、肿瘤浸润淋巴细胞等，也包括目前仍在探索的干细胞，但细胞分离培养困难、靶向肿瘤特性不确切，尚待深入研究。 三．分子水平的靶向治疗 定义：利用具有一定特异性的载体，将药物或其它杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。 这种通过受体封闭、活酶抑制、刺激物拮抗等手段，以病变细胞为靶点的治疗，相对手术、化疗、放疗三大传统治疗手段而言，具有最彻底的“治本”功效。 表皮细胞生因子受体（EGFR）是目前研究最多的信号传导分子靶点。许多肿瘤细胞表面有EGFR的表达或高表达，而且往往预示侵袭性高、进展迅速、预后