局灶节段肾小球硬化.pptVIP

足细胞损伤是导致蛋白尿的关键环节,现在认为至少5层结构，内皮细胞表明膜结构、内皮细胞及内皮窗孔，基底膜、足细胞下间隙、足细胞 MCD、FSGS、MN都表现为足细胞病变，特别是MCD、FSGS 成人肾病综合征的主要原因之一，占成人NS的15－20％。FSGS并非一个独立的疾病，而是具有多种病因、致病机制和组织损伤类型的一个临床病理综合征。又称局灶性硬化、局灶性硬化伴玻璃样变性。 足细胞相关蛋白基因突变 细胞核蛋白WT1，细胞骨架蛋白ACTIN 4，裂隙孔隔膜蛋白podocin、 CD2AP 遗传性FSGS至少有3个分子可以诱导足细胞损伤的原发性的肾病综合征（箭头所指：ZO-1、Podocin、Nephrin）。相关蛋白基因突变 2004国际肾脏病理学家协会发表权威性的新分类。将周缘型列入非特殊型，系膜增生型是各型进展的阶段，不再独立分型 上述4种类型在疾病的进展中均可发展到此型。无法归属上述亚型，硬化可发生于任何部位。非特异型最为常见，约占半数以上。 （此型包括了过去的周边型和系膜增生型） 节段病变的肾小球＞50%必须为门周硬化和/或玻璃样变。其它肾小球可有节段性或球性硬化；也就是经典型 至少1个肾小球毛细血管内增生，累及至少25%的血管袢，增生的细胞包括泡沫细胞、巨噬细胞、内皮细胞和系膜细胞，也可见中性粒细胞和淋巴细胞，并可见核固缩及核碎裂，毛细血管腔因细胞增生而扩张，并导致毛细血管腔闭塞； 病变节段表面可见足细胞肥大、增生和空泡变性（不是必备的表现）； 肾小球肥大不常见； 肾小球的门周和周缘可以受累； 必须排除顶端型和塌陷型。 病变必须或有粘连，或有足细胞与壁层上皮细胞 / 肾小管上皮细胞融合；有时病变的血管袢疝入肾小管。受累节段表面常见足细胞肥大或增生 缺乏肾小球内的细胞增生 最早受累的肾小球在皮髓交界区 减肥、抗病毒治疗、治疗MM、淋巴瘤等 近期发现治疗足细胞的一些药物具有直接足细胞保护作用，如糖皮质激素、钙神经蛋白抑制剂，雷公藤。它们通过稳定足细胞骨架结构达到保护足细胞免受损伤和促进修复作用。CsA 减少蛋白尿不完全是抑制T淋巴细胞的结果，它还能够通过直接作用在足细胞上发挥作用。当发现足细胞与免疫细胞共享一些药物作用靶点，重新审视发病机制上的偏差及在治疗上存在的盲目性。足细胞病主要有MCD、FSGS、DKD、等膜性肾病也有足细胞损伤。 * 第七版内科书上讲，近年研究表明50％患者治疗有效，只是起效慢，，平均缓解期4个月。建议足量激素治疗延长到3－个月，上述足量激素用至6个月无效，才能称之为激素抵抗，激素效果不佳者可试用环孢素 Alkylating 烷化剂 环磷酰胺 * 神经钙蛋白抑制剂通过抑制T细胞中NFAT信号途径，抑制免疫发挥作用，（通过抑制钙神经蛋白，使其不能将活化的T细胞核因子NFAT去磷酸化，NFAT就不能穿过核膜启动T细胞的活化和增殖）。CsA可直接作用于足细胞的细胞骨架，促进足细胞的修复。还可通过非免疫作用改变肾小球基底膜对蛋白的通透性。CsA可使肾小球毛细血管屏障发生变化，改变电荷及分子屏障，减低肾小球基底膜对蛋白的通透性。FK506主要通过与细胞内免疫嗜素FK结合蛋白（FKBP）结合抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-r等细胞因子 从1985年开始CsA在肾脏病认为是最有效的免疫抑制剂，1986年开始FSGS使用CsA,避免肾毒性，推荐剂量小于5mg/kg.d，且GFR应大于60ml/min。但是CsA的依赖也是问题，停药后复发率高，停药1年后分复发率高达60－80%.为了减少复发率，延长疗程，但超过1年将显著增加肾小管间质纤维化及肾小球硬化，CsA的毒性与其剂量大于5.5mg/kg.d有关 54例，儿童相对效果好， * 19例从2003.1－2006.9月激素抵抗、CTX静脉治疗无效的的NS患者，17例完成24周治疗，开始24周5－10ng/ml，维持3－6ng/ml 24周，3例无效均为FSGS 对西罗莫司我们一直获得不理想的结果。Cattran也认为在激素抵抗FSGS，西罗莫司的结果是极其恶劣的，直到2006，JASN上一篇报道：21例经典型FSGS的21例和1例顶端型FSGS获得很好的效果——部分缓解，显着的减少蛋白尿，肾功能稳定。所以，对西罗莫司，现在也很难说西罗莫司是否是激素抵抗型FSGS的适应症。西罗莫司(sirolimus，SRL)， 又名雷帕霉素(rapamycin， RPM)，是一种大环内酯类免疫抑制剂 * NIH多中心随机研究，儿童、成人激素抵抗的FSGS，总共192例，经中心复核排除后只有138例。治疗12个月，随访1年半 * 小样本未发现区别，可能需要更大的样本 * 这是利妥昔单抗用于20例难治性肾病，时间跨度从04年-07年，MCD有7例患者，均获得完